, ook bekend als Suvorexant, is een medicijn tegen de orexinereceptor dat wordt gebruikt tegen slapeloosheid. Terwijl de meeste andere slapeloosheidsmedicijnen, zoals Ambien en Lunesta, agonisten van de gamma-aminoboterzuurreceptor (GABA) zijn en neuronale activeringen afremmen, is Belsomra het eerste geneesmiddel dat zich richt op orexine. Orexine, ook bekend als hypocretine, is een neurotransmitter die zich bindt aan receptoren om alertheid en waakzaamheid te veroorzaken. Door zich te richten op de receptoren van orexine, onderbreekt Belsomra de signalen waardoor men wakker is, en zal resulteren in slaap . Als gevolg van deze remming, is een veel voorkomende bijwerking van Belsomra slaperigheid, of slaperigheid de volgende dag.

Functie

De orexine neuropeptiden, en , kunnen neuronen in de hersenen prikkelen en meerdere systemen beïnvloeden, met inbegrip van de acetylcholine, dopamine, histamine, en norepinefrine systemen . Deze orexine neuropeptiden binden aan twee subtypes van receptoren, Orexine receptor 1 en Orexine receptor 2, die beide G eiwit gekoppelde receptoren (GPCRs) zijn . De GPCR’s kunnen een molecule buiten de cel waarnemen en via transductie een signaal zenden om de cellen te doen reageren . Zo kan binding van de twee de waakzaamheid bij de mens regelen. In studies is gebleken dat Orexine-B selectiever is bij de binding en zich meestal aan de Orexinereceptor type 2 bindt. Orexine-A is even selectief gebleken voor beide typen receptoren. Belsomra is een dubbele orexinreceptorantagonist en kan zowel Orexinreceptor 1 als Orexinreceptor 2 blokkeren, waardoor de neuropeptiden zich niet kunnen binden. Door deze interactie te blokkeren, kan slaap optreden .

Structurele bijzonderheden

Belsomra neemt een conformatie aan die lijkt op die van een hoefijzer wanneer het zich bindt aan de orthosterische bindingszak van een van beide of . Door sterische hinder stopt deze hoefijzerconformatie de beweging van het transmembraandomein door contact te maken met de alfa-helixen van alle transmembraandomeinen behalve het eerste bij het binnenkomen van de bindingsplaats van de receptor. . Soorten interacties tussen Belsomra en beide orexine receptor subtypes omvatten Van Der Waals interacties, aromatische pakking via de pi bindingen van aromatische aminozuren, en waterstofbruggen. De belangrijkste waterstofbrug treedt op tussen het amide van Belsomra en de zijketen van (Orexin receptor 1), en de zijketen van (Orexin receptor 2) . Watermoleculen spelen ook een rol in de waterstofbruggen via de vorming van bruggen tussen het geneesmiddel Belsomra zelf en de Asn324 en . Structurele verschillen van de bindingsplaatsen van de twee orexinereceptoren betreffen slechts twee aminozuren: in receptor 2 is in receptor 1, terwijl in receptor 2 is in receptor 1. .

Verband met slapeloosheid

Insomnia is een slaapstoornis die meestal wordt veroorzaakt door stress, en die het gevolg is van een inefficiënte samenwerking tussen de slaap- en ontwaakpaden van het arousal-systeem. De tak van het arousal systeem die de laterale hypothalamus bereikt, die het melatonine-geconcentreerde orexine neuropeptide signaleringssysteem bevat, is een van de meest significant aangetaste gebieden van het waaknetwerk. Dit orexinesysteem is een belangrijke promotor van waakzaamheid en is het meest actief tijdens pogingen om de waakzaamheid te handhaven en in stand te houden, terwijl het tijdens de slaap weinig activiteit vertoont. Orexines vertonen weinig activiteit tijdens de slaap omdat de systemen om de waakzaamheid te bevorderen geblokkeerd worden door neuronen van de ventrolaterale preoptische kern en dus niet kunnen vuren. Tijdens de slaap worden deze VLPO-neuronen geactiveerd en vormen zij dichte clusters met GABA en galanine, die helpen bij hun functie als remmers voor de opwinding. Bij slapeloosheid zijn de structuren die het opwekkingssysteem van de patiënt regelen, ongewoon actief tijdens de slaap, waardoor het systeem er niet in slaagt te deactiveren. Belsomra is een geneesmiddel dat dit tegengaat door te fungeren als een dubbele antagonist in zijn interacties met de orexinereceptoren 1 en 2, met als doel het arousal-systeem te deactiveren, zodat patiënten kunnen slapen met weinig orexine-activiteit aanwezig. Dit zou ook de symptomen van narcolepsie kunnen verergeren, omdat de toch al geringe orexine-activiteit zou worden verminderd, met alle risico’s van dien voor patiënten met de slaapstoornis.