Diseño del estudio
Realizamos este ensayo aleatorizado y abierto que comparaba la metformina con el tratamiento con insulina en 10 hospitales obstétricos urbanos de Nueva Zelanda y Australia. Los comités de revisión ética de todos los centros aprobaron el estudio, y los participantes dieron su consentimiento informado por escrito. Los detalles del diseño del estudio se han publicado en otro lugar.24 El Dr. Rowan responde por la integridad y totalidad de los datos.
Sujetos del estudio
Las mujeres eran elegibles para su inclusión si tenían entre 18 y 45 años de edad, habían recibido un diagnóstico de diabetes mellitus gestacional según los criterios de la Australasian Diabetes in Pregnancy Society (ADIPS),25 estaban embarazadas de un solo feto entre las 20 y 33 semanas de gestación, cumplían los criterios habituales del hospital para iniciar el tratamiento con insulina y, tras una intervención sobre el estilo de vida consistente en consejos sobre la dieta y el ejercicio, tenían más de una medición de glucosa en sangre capilar por encima de 5.4 mmol por litro (97,2 mg por decilitro) después de un ayuno nocturno o más de una medición de glucemia postprandial de 2 horas por encima de 6,7 mmol por litro (120,6 mg por decilitro). Los criterios de exclusión fueron un diagnóstico de diabetes antes del embarazo, una contraindicación a la metformina, una anomalía fetal, hipertensión gestacional, preeclampsia, restricción del crecimiento fetal y rotura de membranas.
La aleatorización se realizó con un tamaño de bloque de cuatro y se estratificó según el centro y la edad gestacional (de 20 semanas a 27 semanas 6 días, o de 28 semanas a 33 semanas 6 días). Todos los centros acordaron alcanzar los niveles de glucosa capilar recomendados por la ADIPS25 (nivel después de un ayuno nocturno, <5,5 mmol por litro; nivel postprandial de 2 horas, <7,0 mmol por litro), aunque varios centros se propusieron alcanzar niveles más bajos.
Las mujeres obtuvieron los medicamentos prescritos en sus farmacias locales. La metformina (Metomin en Nueva Zelanda y Diaformin en Australia ) se inició con una dosis de 500 mg una o dos veces al día con alimentos y se aumentó, normalmente durante un período de 1 a 2 semanas, para alcanzar los objetivos glucémicos hasta una dosis diaria máxima de 2500 mg. Si no se alcanzaban los objetivos con la metformina sola, se añadía insulina. La metformina se suspendía si se producían contraindicaciones maternas (como insuficiencia hepática o renal o sepsis) o una restricción del crecimiento fetal. La insulina se prescribió según la práctica habitual.
Recogida de datos
Los datos demográficos y clínicos se registraron en el momento de la inscripción. Se obtuvieron muestras de sangre después de un ayuno nocturno para evaluar la glucemia basal y para garantizar que los resultados de las pruebas de función renal y hepática no impidieran el uso de metformina. La glucosa, la hemoglobina glicosilada y los triglicéridos se midieron en laboratorios locales; la glucosa se midió en el plasma venoso mediante un método de hexocinasa, y la hemoglobina glicosilada se midió mediante métodos que arrojaban resultados coherentes con los del Ensayo de Control y Complicaciones de la Diabetes. Las mujeres realizaron las mediciones de glucosa en sangre en casa con el uso de un medidor MediSense; los resultados tras un ayuno nocturno y los resultados postprandiales de 2 horas se descargaron y transcribieron en la base de datos. Entre las semanas 36 y 37 de gestación, se volvió a medir la glucosa plasmática venosa tras un ayuno nocturno. En el momento del parto, se registraron las complicaciones del embarazo, la indicación del parto, el modo de parto y las complicaciones neonatales.
Después de pinzar el cordón umbilical, se recogió la sangre del cordón en tubos que contenían EDTA y en tubos normales y se envió para su procesamiento en los 10 minutos siguientes a la recogida o se almacenó en hielo para su procesamiento en 90 minutos. Tras la centrifugación, se almacenaron alícuotas de 1 ml en un congelador a -80°C. La concentración de insulina en suero se midió en un único laboratorio con el uso de un analizador automatizado Elecsys 2010 de Roche Diagnostics y un kit de insulina Elecsys 1010/2010 (nº 2017547). Se añadió un volumen igual de polietilenglicol-6000 al 25% a cada muestra para precipitar los anticuerpos antes del análisis. Los coeficientes de variación de la concentración de insulina fueron del 1,8% a 1050 pmol por litro (175 mU por litro), del 2,0% a 330 pmol por litro (55 mU por litro) y del 4,8% a 38 pmol por litro (6 mU por litro).
Resultados del estudio
El resultado primario fue un compuesto de complicaciones neonatales, con componentes elegidos para reflejar efectos adversos importantes de la exposición del feto a la hiperglucemia materna que podrían ser modificados por el tratamiento y directamente influenciados por el paso de metformina a través de la placenta.24 Los componentes del resultado compuesto fueron la hipoglucemia neonatal (dos o más valores de glucosa neonatal <2.6 mmol por litro ), dificultad respiratoria (necesidad de al menos 4 horas de asistencia respiratoria con oxígeno suplementario, presión positiva continua en las vías respiratorias o ventilación con presión positiva intermitente durante las primeras 24 horas después del parto), necesidad de fototerapia, traumatismo en el parto (lesión en el bebé durante el parto, documentada como leve si había hematomas o abrasiones en el momento del nacimiento pero resuelta antes de las 6 semanas posparto; también se registraron las lesiones más graves), puntuación de Apgar a los 5 minutos inferior a 7, o nacimiento prematuro (<37 semanas de gestación). Se vigiló a los neonatos para detectar la hipoglucemia midiendo los niveles de glucosa en sangre en las 2 horas siguientes al nacimiento y antes de cada toma hasta que se alcanzaron valores consecutivos de glucosa de 2,6 mmol por litro (46,8 mg por decilitro) o superiores. Se documentaron las lecturas por debajo de 2,6 mmol por litro y por debajo de 1,6 mmol por litro (28,8 mg por decilitro), así como el tratamiento de la hipoglucemia.
Las complicaciones hipertensivas maternas se diagnosticaron de acuerdo con las directrices de Australasia.26 Los percentiles de peso al nacer se calcularon con el uso de una calculadora personalizada27 que se ajusta al sexo y la edad gestacional del bebé, así como a la altura y el peso de la madre al principio del embarazo, el grupo étnico y la paridad. Las mediciones antropométricas neonatales, incluyendo la longitud cráneo-talón, la longitud cráneo-rabadilla, el perímetro cefálico, el perímetro torácico, el perímetro abdominal, el grosor del pliegue cutáneo del tríceps y el grosor del pliegue cutáneo subescapular, se obtuvieron dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento por parte de personal capacitado.24 Se administró un cuestionario a las madres en la primera semana posparto para evaluar la aceptabilidad del tratamiento.
Los acontecimientos adversos se notificaron al comité de supervisión de datos y seguridad. Los efectos secundarios de la medicación y las complicaciones del embarazo se documentaron en las visitas clínicas, y se informó a los investigadores de las hospitalizaciones. Se clasificaron como acontecimientos adversos graves las anomalías congénitas y los acontecimientos que fueron mortales, que pusieron en peligro la vida, que se asociaron con una discapacidad o incapacidad grave, que requirieron una hospitalización prolongada (aparte de la hospitalización relacionada con los acontecimientos esperados del embarazo) o que requirieron una intervención importante para prevenir otro resultado grave. Otras medidas de complicaciones neonatales fueron el ingreso en una unidad de cuidados intensivos neonatales de nivel 2 o 3, la duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos neonatales y el diagnóstico al alta hospitalaria. En los casos en los que se midió el pH fetal en sangre del cuero cabelludo o del cordón umbilical, se registró el valor más bajo. Las medidas de resultado secundarias fueron la composición corporal materna y neonatal, el control glucémico materno, las complicaciones hipertensivas maternas, la tolerancia materna a la glucosa a las 6 u 8 semanas después del parto y la aceptabilidad del tratamiento.
Análisis estadístico
La estimación previa al ensayo de la frecuencia del resultado primario fue del 30% (sobre la base de los datos locales de las mujeres que habían sido tratadas con insulina). Las tasas previstas para cada componente fueron del 14% para la hipoglucemia, el 5% para la dificultad respiratoria, el 5% para la fototerapia, el 1,5% para el traumatismo del nacimiento, menos del 1% para las puntuaciones de Apgar inferiores a 7 y el 15% para el parto prematuro. Los bebés podían cumplir uno o varios de los criterios. El objetivo principal del estudio era descartar un aumento clínicamente significativo (del 30% al 40%) en el grupo de la metformina. Se utilizaron cálculos de dos colas para descartar una diferencia significativa en cualquier dirección. Para una potencia del 80% y un nivel de significación del 5%, se requerían 375 sujetos en cada grupo.
Los datos se resumieron como frecuencias o porcentajes para las variables categóricas y como medias y desviaciones estándar o medianas y rangos intercuartílicos para las variables continuas, según la distribución. Las diferencias entre los grupos de tratamiento se compararon mediante la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher para las variables categóricas y una prueba t de dos muestras o la prueba de Mann-Whitney para las variables continuas. Además de las comparaciones entre los grupos asignados al azar, se analizaron por separado los datos de las mujeres del grupo de metformina que fueron tratadas sólo con metformina y las que recibieron insulina suplementaria, reconociendo que no eran subgrupos aleatorios. Los análisis se realizaron con el software SAS, versión 9.1 para Windows. Los riesgos relativos se informan con intervalos de confianza del 95%.
Se realizaron dos análisis intermedios que fueron revisados por el comité de control de datos y seguridad. Los valores P se ajustaron mediante el método Peto-Haybittle. Los investigadores debían ser informados si se detectaba una diferencia en el resultado primario entre los grupos de tratamiento de tres o más desviaciones estándar.