El mantenimiento a largo plazo de muchas formas de plasticidad sináptica requiere la síntesis de nuevas proteínas. Mientras que el papel de la transcripción de genes somáticos dependientes de la experiencia en la memoria a largo plazo ha sido bien estudiado , muchos ARNm son traficados a las dendritas lo que sugiere un papel adicional para el control sináptico local de la síntesis de proteínas . De hecho, la traducción dependiente de la actividad del ARNm dendrítico preexistente en la sinapsis es necesaria para la expresión de múltiples formas de plasticidad sináptica. La proteína del retraso mental del cromosoma X frágil (FMRP) influye en esta plasticidad sináptica al funcionar como un regulador clave de la traducción del ARNm.

FMRP se caracterizó por primera vez en el contexto del síndrome del cromosoma X frágil. El gen FMR1 está silenciado en el síndrome del cromosoma X frágil (FX), y la consiguiente pérdida de FMRP provoca los síntomas del trastorno, que a menudo incluyen discapacidad intelectual y autismo. En el modelo de ratón Fmr1 KO , la pérdida de FMRP provoca un aumento de los niveles de síntesis de proteínas. Se cree que las consecuencias de este aumento son el núcleo de la fisiopatología del FX. Se ha avanzado rápidamente en la caracterización de cómo la pérdida de FMRP influye en la función sináptica y en la plasticidad, y este conocimiento ha conducido a varias estrategias para corregir el trastorno que han sido validadas en animales y que ahora se están probando en humanos.

Aquí revisamos brevemente la evidencia, principalmente del ratón Fmr1 KO, que sugiere un papel para la FMRP en la plasticidad sináptica. Aunque la distinción no siempre es clara, es conceptualmente importante separar las interrupciones de la plasticidad sináptica que son consecuencias de un desarrollo cerebral alterado de aquellas interrupciones de la plasticidad sináptica que causan una función cerebral alterada en el Fmr1 KO. Aunque ambas son importantes para entender la fisiopatología de la enfermedad, sólo esta última es relevante para la cuestión de cómo la FMRP contribuye a la plasticidad sináptica en el cerebro de tipo salvaje.

La FMRP regula la traducción

La FMRP es una proteína de unión al ARN y un represor de la traducción que está bien conservado del ratón al ser humano. La FMRP se asocia con los ARNm a través de uno de los tres dominios de unión a ARN , en algunos casos en conjunción con proteínas adaptadoras . Hay pruebas de que la FMRP puede reprimir la traducción tanto bloqueando la iniciación como la elongación . Una mutación puntual en un dominio de unión FMRP/ARN es suficiente para recapitular los fenotipos de plasticidad observados en el ratón Fmr1 KO y en al menos un caso FX en un paciente humano . Así, es probable que la FMRP regule la plasticidad principalmente en su papel de represor de la traducción.

La FMRP está regulada por modificaciones postraduccionales. La FMRP fosforilada detiene la translocación ribosomal e inhibe la traducción, mientras que la desfosforilación de la FMRP regula la traducción. La regulación bidireccional de la fosforilación de la FMRP por la quinasa S6 y la proteína fosfatasa 2A (PP2A) en respuesta a la actividad proporciona un vínculo potencial entre la estimulación sináptica y la traducción local.

La FMRP está bien posicionada para regular la plasticidad sináptica

La FMRP está bien posicionada para ser un regulador clave de la plasticidad sináptica por tres razones principales. En primer lugar, la proteína se encuentra en las espinas dendríticas, importantes lugares postsinápticos de inducción y mantenimiento de la plasticidad. En segundo lugar, la FMRP regula la traducción del ARNm dendrítico, que es necesaria para múltiples formas de plasticidad. Por último, la propia FMRP está regulada dinámicamente por la actividad: la experiencia y la activación sináptica pueden desencadenar su traducción local y su rápida degradación, además de la regulación postraduccional mencionada anteriormente. Se ha demostrado que múltiples manipulaciones experimentales asociadas a la plasticidad sináptica aumentan los niveles de FMRP, incluyendo la exposición a un entorno enriquecido, una tarea de aprendizaje compleja y la activación farmacológica de los receptores de glutato metabotrópicos del grupo 1 (mGluRs) . Es importante destacar que la FMRP se sintetiza rápidamente, en la misma escala de tiempo (10-30 minutos) que la inducción de la plasticidad sináptica estable . En los cultivos de hipocampo, los aumentos dependientes de la actividad y de los mGluR en la FMRP dendrítica pueden ser el resultado de un mayor tráfico de la FMRP existente, más que de la síntesis de novo de la FMRP. En cualquier caso, la FMRP es un candidato ideal para participar en la regulación de la plasticidad sináptica debido a su aumento rápido y transitorio en las dendritas tras paradigmas de inducción de la plasticidad bien caracterizados, así como su papel como inhibidor de la traducción.

La FMRP regula el mGluR-LTD a través de la síntesis de proteínas

La potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión a largo plazo (LTD) son formas bien caracterizadas de plasticidad sináptica asociadas al aprendizaje y la memoria. Estos cambios persistentes en la fuerza sináptica pueden ser inducidos por una variedad de manipulaciones y sus mecanismos de expresión son diversos. Los distintos protocolos de inducción se basan en diferentes mecanismos de mantenimiento, incluido el requisito de la síntesis de proteínas. Un ejemplo particularmente convincente de una forma de plasticidad que requiere traducción local es la LTD dependiente del receptor de glutamato metabotrópico (mGluR-LTD) en la región CA1 del hipocampo. La activación de los mGluRs del grupo 1 (mGluR1 y 5), ya sea con la estimulación sináptica de baja frecuencia de pulsos emparejados (PP-LFS) o con el agonista selectivo (S)-3,5-dihidroxifenilglicina (DHPG) , da lugar a una disminución persistente de la fuerza sináptica que es mecánicamente distinta de la LTD dependiente del receptor NMDA (NMDAR) clásico. Es importante tener en cuenta que hay varios mecanismos aguas abajo de la activación de los mGluR que pueden deprimir la transmisión sináptica, y estos pueden expresarse de forma diferencial dependiendo del protocolo de inducción, la edad, el historial de cría y la especie (por ejemplo, ). Sin embargo, bajo condiciones experimentales apropiadas el mantenimiento de mGluR-LTD requiere una rápida síntesis de proteínas a los pocos minutos de la inducción . Esta síntesis de proteínas es probable que sea sináptica, ya que mGluR-LTD todavía puede ser inducida si la capa dendrítica es físicamente cortada de la capa del cuerpo celular . mGluR-LTD se expresa, en parte, por la eliminación de los receptores AMPA de las sinapsis, que también requiere una rápida traducción de novo . La nueva síntesis de proteínas puede ser instructiva más que meramente permisiva para la plasticidad sináptica ya que la activación de los mGluRs del grupo 1 estimula rápidamente la síntesis de proteínas en las rebanadas del hipocampo , las dendritas y los sinaptoneurosomas .

Los ratones knockout de Fmr1 muestran un aumento de mGluR-LTD en el hipocampo (Tabla 1). Un estudio posterior encontró una mejora similar en el mGluR-LTD cerebeloso, que comparte muchos de los mismos mecanismos de expresión . En consonancia con los datos electofisiológicos, la pérdida de FMRP conduce a una excesiva internalización de AMPAR mediada por mGluR. Además, mGluR-LTD ya no requiere la síntesis de nuevas proteínas en los ratones Fmr1 KO . Estos resultados, combinados con lo que se conoce sobre la función de la FMRP, sugieren que la FMRP actúa para inhibir la síntesis de proteínas necesarias para la mGluR-LTD. En ausencia de FMRP, estas «proteínas LTD» ya están disponibles o sobreexpresadas en las dendritas, lo que resulta en una mayor magnitud y persistencia independiente de la síntesis de proteínas de esta forma de plasticidad (Figura 1A) . Por el contrario, la sobreexpresión postnatal de FMRP reduce la magnitud de mGluR-LTD tanto en las neuronas de tipo salvaje como en las de Fmr1 KO y restaura su dependencia de la síntesis de proteínas . Además, la reducción de la señalización de mGluR5 en ratones Fmr1 KO restaura tanto las tasas de síntesis de proteínas como la magnitud de LTD en el hipocampo a los niveles de tipo salvaje , lo que sugiere que mGluR5 y FMRP actúan en oposición funcional para mantener un nivel óptimo de síntesis de proteínas sinápticas a lo largo del desarrollo y en la edad adulta (Figura 1A).

La LTP parece normal en los ratones KO de Fmr1

Mientras que los efectos de la inhibición de la síntesis de proteínas en la mGluR-LTD pueden verse en cuestión de minutos, la mayoría de las formas de plasticidad sináptica no requieren la síntesis de novo hasta varias horas después de la inducción. Esto se caracteriza mejor por la LTP de fase tardía (L-LTP), una forma persistente de potenciación que dura al menos 4 horas. La fase tardía de mantenimiento de la L-LTP requiere la síntesis de proteínas, pero la inducción inicial no. Debido al supuesto papel de la FMRP en la regulación de la traducción, la L-LTP fue una de las primeras formas de plasticidad estudiadas en el ratón Fmr1 KO. Curiosamente, no se ha encontrado ninguna diferencia en la magnitud de la L-LTP en el Fmr1 KO . El hecho de que la eliminación de la FMRP afecte a la LTD dependiente de la síntesis de proteínas pero no a la LTP sugiere que la FMRP puede regular específicamente la traducción de las proteínas necesarias para la expresión de la LTD (Figura 1B). Sin embargo, mientras que la magnitud de la L-LTP no cambia, es posible que la L-LTP sea cualitativamente diferente en su requerimiento de nueva síntesis de proteínas cuando la FMRP está ausente, como es el caso de la mGluR-LTD (y el cebado de la LTP, ver más abajo). Por lo tanto, será importante probar la dependencia de la síntesis de proteínas de la L-LTP en ratones Fmr1 KO para demostrar que la FMRP realmente no juega un papel en la regulación de la persistencia de la LTP.

Alternativamente, la FMRP puede ser necesaria para la regulación de la traducción local pero no somática en el contexto de la L-LTP (Figura 1C). La L-LTP se induce tradicionalmente mediante múltiples trenes de estimulación tetánica de alta frecuencia o de ráfagas theta, protocolos que dependen de la transcripción y traducción a nivel celular. La L-LTP se caracterizó en el ratón Fmr1 KO utilizando estos paradigmas clásicos. Sin embargo, el uso de un protocolo de inducción menos intenso da como resultado una L-LTP que se mantiene específicamente por la traducción dendrítica local. Esta forma de L-LTP, similar a la mGluR-LTD, es sensible a los inhibidores de la traducción pero no de la transcripción, y puede mantenerse en dendritas aisladas. Será interesante determinar si esta forma de L-LTP expresada localmente está regulada por el FMRP.

El FMRP regula el cebado de la LTP

Aunque el papel del FMRP en la L-LTP no está claro, se sabe que el FMRP está implicado en la LTP en otros contextos. En particular, el FMRP está implicado en la regulación de una forma de metaplasticidad dependiente de mGluR que establece el umbral para la LTP. Originalmente descrita en ratas, la activación débil de los mGluRs del grupo 1, en sí misma insuficiente para la inducción de LTD, facilita la posterior inducción de LTP («LTP priming»). Como en el caso de los mGluR-LTD, esta facilitación requiere traducción pero no transcripción. El cebado de LTP dependiente de mGluR es de magnitud comparable en ratones WT y Fmr1 KO; sin embargo, mientras que el cebado de LTP requiere una estimulación aguda de la síntesis de proteínas en ratones WT, ya no es dependiente de la síntesis de proteínas en los Fmr1 KO. Así, mientras que mGluR-LTD y LTP priming son cualitativamente diferentes consecuencias funcionales de la síntesis de proteínas estimulada por Gp1 mGluR en el hipocampo, ambos procesos son alterados por la eliminación de FMRP (Figura 1D). Estos resultados sugieren que el ARNm bajo control traslacional de la FMRP puede codificar proteínas necesarias para los cambios bidireccionales en la fuerza sináptica. Por lo tanto, las proteínas reguladas por FMRP deben ser conceptualizadas como guardianes de la plasticidad en lugar de únicamente «proteínas LTD».

El umbral de inducción de LTP y STD-LTP se eleva en ratones Fmr1 KO

En rodajas de hipocampo Fmr1 KO, la inducción de LTP es deficiente con un protocolo de ráfaga débil de 5 theta pero es normal con un protocolo de ráfaga fuerte de 10 theta (Figura 2A) . Además, la FMRP modula el umbral de inducción de la potenciación a largo plazo dependiente del tiempo de la espiga (STD-LTP). Esta forma de plasticidad Hebbiana es inducida por la actividad presináptica y postsináptica escalonada temporalmente dentro de una ventana muy corta. En las cortezas somatosensoriales y prefrontales, la STD-LTP es deficiente en las neuronas Fmr1 KO . Sin embargo, si la fuerza del estímulo postsináptico se incrementa de una sola espiga a una ráfaga de cinco espigas, la STD-LTP se produce en las neuronas KO (Figura 2A). Por lo tanto, la FMRP no es necesaria para la expresión de la STD-LTP, pero el umbral se eleva en su ausencia. Un posible mecanismo para la regulación continua de los umbrales de LTP por FMRP se discute más adelante en esta revisión.

FMRP y otras formas de plasticidad dependientes de la traducción

Además de su papel en las formas de plasticidad Hebbiana dependientes de la traducción, FMRP también puede modular algunas formas de plasticidad homeostática. El escalamiento sináptico es una forma de plasticidad homeostática que actúa para mantener la fuerza de las sinapsis dentro de un rango funcional en respuesta a cambios extremos en la actividad. En términos generales, una disminución de la actividad conduce a un aumento posterior de la fuerza sináptica en toda la célula («aumento de la escala») y un aumento de la actividad conduce a una disminución de la fuerza sináptica («reducción de la escala»). Se han descrito dos tipos de aumento en el cultivo de rodajas de hipocampo: uno que requiere transcripción y otro que requiere traducción local. Curiosamente, sólo la forma de escalamiento sináptico dependiente de la traducción es deficiente en las neuronas que carecen de FMRP. La expresión viral postsináptica de FMRP corrige el escalamiento deficiente dependiente de la traducción en las neuronas Fmr1 KO . También se ha observado la reducción de la escala de las sinapsis en respuesta a altos niveles de actividad (tras el bloqueo prolongado de la inhibición) y requiere la activación de mGluR5 . Sin embargo, no se ha examinado directamente el papel de la FMRP y de la síntesis local de proteínas en la reducción de la escala.

Aunque el papel de la FMRP se ha caracterizado mejor en las formas de plasticidad dependientes de mGluR, no es específico de estos receptores. La eliminación de la FMRP ocluye los aumentos de la síntesis de proteínas mediados por TrkB y altera otras formas de LTD y LTP dependientes de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR). El hilo común entre estos procesos es su dependencia de la traducción dendrítica local. De hecho, la evidencia sugiere que la FMRP puede ser específicamente importante para la regulación de la traducción local en lugar de la somática (Figura 1C), ya que la eliminación de la FMRP afecta a la traducción pero no a las formas dependientes de la transcripción de la plasticidad Hebbiana y homeostática.

FMRP y la plasticidad independiente de la traducción

Mientras que muchas formas de plasticidad sináptica dependiente de la traducción son anormales en los ratones Fmr1 KO, otras formas de plasticidad del hipocampo, incluyendo la LTD dependiente de NMDAR y la LTP de fase temprana, son normales . Estas observaciones sugieren que la FMRP regula la plasticidad principalmente en su papel de regulador de la traducción. Sin embargo, también se ha demostrado que la eliminación de la FMRP afecta a algunas formas de plasticidad sináptica que no requieren traducción de novo, como la LTP de fase temprana en otras áreas cerebrales, incluyendo la corteza y la amígdala. Algunos de estos efectos podrían explicarse por la modulación de la FMRP de los umbrales de plasticidad dependientes de la síntesis de proteínas; sin embargo, parece probable que muchos representen consecuencias de la fase final del desarrollo sináptico alterado en el Fmr1 KO.

Un ejemplo de ello es la alteración de la LTP en la amígdala. Se informó de un déficit sustancial en la transmisión basal en las mismas sinapsis que mostraron una LTP alterada . La reducción de la conectividad sináptica podría haber causado la LTP defectuosa, y podría haber surgido como consecuencia de un aumento de la síntesis de proteínas dependiente de la FMRP durante el desarrollo de los circuitos de la amígdala.

Proteínas candidatas de puerta de plasticidad reguladas por la FMRP

Para determinar cómo la FMRP regula la plasticidad sináptica, debemos identificar las proteínas sinápticas cuya traducción está regulada por la FMRP. La FMRP tiene una gran variedad de objetivos – se ha demostrado que se une selectivamente a aproximadamente el 4% del ARNm en el cerebro de los mamíferos . Recientemente, se han identificado más de 800 dianas de unión a ARNm de la FMRP mediante un novedoso ensayo de inmunoprecipitación cruzada de alto rendimiento (HITS-CLIP). Estas dianas incluyen genes que codifican proteínas expresadas pre y postsinápticamente: el 27% de los ARNm de proteínas presinápticas (90 genes) y el 23% de los ARNm de proteínas postsinápticas (257 genes) son dianas de la FMRP. Más concretamente, el estudio HITS-CLIP descubrió que el 31% de los ARNm que codifican proteínas en el complejo NMDAR (58 genes), el 62% en el complejo mGluR5 (32 genes) y el 33% en el complejo AMPAR (3 genes) son objetivos de la FMRP. Estos tres complejos de receptores son importantes para la inducción y el mantenimiento de la plasticidad sináptica, lo que sugiere que la FMRP probablemente actúa ampliamente como regulador de la traducción en lugar de regular únicamente una o dos «proteínas de plasticidad».

El hallazgo de que muchas dianas de la FMRP codifican proteínas presinápticas es interesante y esclarecedor. En el sistema nervioso maduro la evidencia de la síntesis local de proteínas en los axones o en los terminales de los axones es todavía escasa; sin embargo, durante el desarrollo temprano de los axones y la formación de las sinapsis se cree que la síntesis local de proteínas juega un papel importante en la selección de vías y objetivos . Por lo tanto, la ausencia de regulación de la síntesis de proteínas por parte de la FMRP durante el desarrollo temprano muy probablemente altera la conectividad sináptica mucho antes del inicio de la plasticidad postnatal dependiente de la experiencia. Además, fuera del SNC, el control local de la traducción en los terminales aferentes sensoriales desempeña un papel en la sensibilización nociceptiva y el dolor neuropático. La FMRP se localiza en estos terminales y los ratones Fmr1 KO muestran una alteración de la sensibilización nociceptiva . Estos resultados sugieren que en la médula espinal, la FMRP presináptica puede inhibir la traducción local y puede regular la plasticidad del dolor incluso en la edad adulta.

Hemos discutido dos categorías principales de defectos de plasticidad en ratones Fmr1 KO: (1) formas de plasticidad que requieren FMRP/traducción local para su mantenimiento (mGluR-LTD) y (2) formas de plasticidad en las que FMRP regula su umbral de inducción (STD-LTP). Discutiremos algunas proteínas de ambas categorías que probablemente estén implicadas dada su regulación por FMRP y sus funciones conocidas en el mantenimiento de la plasticidad y el establecimiento del umbral en las sinapsis de tipo salvaje. Estas «proteínas candidatas» pretenden servir como ejemplos de cómo la FMRP podría regular la plasticidad sináptica.

Proteínas de mantenimiento de la plasticidad: MAP1B, Arc, y STEP

Trabajos recientes han identificado proteínas cuya traducción está regulada por FMRP y están implicadas en mGluR-LTD, incluyendo la proteína asociada a microtúbulos 1B (MAP1B) y la proteína asociada al citoesqueleto regulado por la actividad (Arc) . MAP1B es necesaria para la endocitosis del receptor AMPA dependiente de mGluR, el mecanismo por el que se expresa mGluR-LTD. La FMRP se asocia con el ARNm de MAP1B y reprime su traducción, y los ratones KO de Fmr1 muestran una mayor expresión de MAP1B en el hipocampo. Sin embargo, puede haber variaciones específicas de la cepa del ratón y de la región en la forma en que la FMRP regula la traducción de MAP1B. Por ejemplo, en el cerebelo y el hipocampo de los ratones FVB, FMRP puede regular positivamente la expresión de MAP1B.

Arc está implicado en la endocitosis de AMPAR y se regula al alza en las dendritas tras la activación de mGluR y el comportamiento . Arc es necesario para la mGluR-LTD y la L-LTP del hipocampo, ambas dependientes de la síntesis de proteínas, y los ratones Arc-/- presentan múltiples déficits de aprendizaje . La FMRP se une al ARNm de Arc y suprime su traducción. Como resultado, la expresión de Arc aumenta en las dendritas Fmr1 KO. Dado que (a) el mGluR-LTD está aumentado en los ratones Fmr1 KO, (b) Arc está aumentado en las dendritas Fmr1 KO, y (c) Arc es necesario para el mGluR-LTD, parece probable que el FMRP regule el mGluR-LTD a través de Arc. Esta hipótesis fue probada directamente usando ratones con doble knockout de Fmr1/Arc que muestran una deficiencia (más que una exageración) de mGluR-LTD . Este hallazgo sugiere que el aumento de la expresión de Arc puede explicar parcialmente el aumento de mGluR-LTD visto en los ratones Fmr1 KO.

Mecánicamente, la desfosforilación de FMRP por la fosfatasa PP2A es necesaria para el rápido aumento de la proteína Arc mediado por mGluR. Sin embargo, en las neuronas Fmr1 KO, los niveles de Arc están aumentados basalmente, ocluyendo un efecto adicional del tratamiento con DHPG. La reintroducción viral aguda de FMRP en las neuronas Fmr1 KO normaliza los niveles dendríticos de Arc y restaura la síntesis rápida de Arc mediada por mGluR. Esto proporciona una prueba más de que la pérdida aguda de FMRP, en lugar de una anormalidad en el desarrollo, subyace a los fenotipos de plasticidad sináptica en el ratón KO de Fmr1. eregulación de la traducción.

Además de MAP1B y Arc, se han identificado otras numerosas proteínas candidatas a LTD en el ratón KO de Fmr1. Un ejemplo interesante es la proteína tirosina fosfatasa enriquecida en el estriado (STEP). La traducción de STEP se incrementa durante el mGluR-LTD , y el ARNm de STEP se une a FMRP . La reducción genética de STEP corrige los fenotipos de comportamiento en el ratón KO de Fmr1; pero no se sabe si los fenotipos de LTD correspondientes se ven afectados. Otras proteínas candidatas incluyen APP , OPHN1 , CaMKIIα , PSD-95 , y PI3K .

Proteínas reguladoras del umbral de plasticidad: Kv4.2

Una reciente revisión en la que se discute el papel de los canales de potasio en el X frágil proporciona una visión de cómo la FMRP puede regular la excitabilidad . La FMRP regula directamente la traducción de al menos tres canales de potasio: Kv4.2, Kv3.1b, y Slack . El control de la traducción de Kv4.2 por parte de la FMRP puede tener consecuencias indirectas en la regulación del umbral para la inducción de LTP y STD-LTP.

Kv4.2 es un canal de potasio de tipo A que regula la excitabilidad dendrítica y el grado de retropropagación del potencial de acción. Las corrientes de tipo A actúan para amortiguar la excitabilidad dendrítica y la retropropagación del PA (Figura 2B). Al modular la fuerza de la retropropagación, se ha demostrado que Kv4.2 también regula el umbral de LTP y STD-LTP. En ausencia de Kv4.2, las dendritas son más excitables y hay una disminución del umbral para la inducción de LTP.

Los ratones KO de Fmr1 tienen un mayor umbral para la inducción de LTP y STD-LTP, como se discutió anteriormente (Figura 2A) . Una posible hipótesis para este fenómeno es que FMRP inhibe la traducción de Kv4.2, y los ratones Fmr1 KO tienen un exceso de proteína Kv4.2 sintetizada en las dendritas. De hecho, la FMRP se asocia directamente con la traducción del ARNm de Kv4.2 y la regula negativamente. Pero, ¿explica esto la alteración del umbral de LTP/STD-LTP en los ratones Fmr1 KO? La inhibición farmacológica de Kv4.2 en los ratones KO de Fmr1 corrige la LTP deficiente de estímulo débil en el hipocampo, mientras que la LTP de estímulo fuerte permanece inalterada (Figura 2C). Este hallazgo sugiere que el aumento del umbral de LTP en el ratón Fmr1 KO puede explicarse por el aumento de la traducción del canal de potasio Kv4.2.

Interesantemente, otro grupo ha demostrado recientemente que bajo sus condiciones, FMRP regula positivamente la traducción de Kv4.2 . Este estudio no abordó las posibles consecuencias de la disminución de Kv4.2 en el Fmr1 KO sobre la plasticidad sináptica. Cabría esperar un aumento de la excitabilidad dendrítica, que se ha notificado previamente en otros contextos, y una disminución del umbral de LTP. Será importante determinar las condiciones experimentales e in vivo precisas en las que puede producirse cada uno de estos patrones opuestos de regulación, pero está claro que la regulación de Kv4.2 por parte de FMRP en cualquiera de las dos direcciones tendría importantes consecuencias para la plasticidad.

FMRP, plasticidad sináptica y aprendizaje

La potenciación y la depresión sináptica de larga duración se han considerado durante mucho tiempo potenciales correlatos neurales del aprendizaje y la memoria. Junto con el papel de la FMRP en la plasticidad sináptica en múltiples áreas cerebrales, la FMRP también es importante para una amplia gama de tareas de aprendizaje conductual en ratones. Los ratones KO de Fmr1 muestran una memoria de miedo deficiente en la amígdala, un aprendizaje cerebeloso, un aprendizaje de evitación inhibitorio y tienen dificultades en una tarea de aprendizaje cognitivo prefrontal. Los mutantes de Drosophila que carecen de Fmr1 también presentan deficiencias en la memoria a largo plazo. En general, los déficits de aprendizaje y memoria en el ratón KO de Fmr1 son una probable consecuencia conductual de la plasticidad sináptica anormal.