22歳のBさんは、同居人に連れられて、錯乱状態の評価のために救急外来に運ばれてきた。 Bさんには片頭痛と大うつ病性障害の既往があり、1年前からfluoxetine（40mg/日）を服用している。 1週間前に片頭痛の頻度が高くなったため、アミトリプチリン50mg/dを開始した。 同居人によると，Bさんは早朝に片頭痛が起こり，スマトリプタン50mgを2回服用した。 その後、吐き気と嘔吐を訴え、その日の夕方に同居人が仕事から戻ると、Bさんは意識がもうろうとし、足の筋肉の痙攣が止まらなかった。 血中アルコール、尿中薬物検査は陰性である。 血糖値は95 mg/dLである。 全血球数、基礎代謝パネル、肝機能、腎機能検査は正常範囲内である。 身体所見では、血圧130/85mmHg、心拍数130回/分、呼吸数21回/分、体温38.6℃であった。 下肢にミオクローヌスと反射亢進がみられる。 Bさんはセロトニン（5-HT）症候群と予備診断され入院した。 セロトニン症候群とは？

セロトニン症候群は、中枢および末梢の5-HT2Aおよび5-HT1A受容体における過剰なセロトニン活性に起因する、まれではあるが潜在的に重篤な有害事象である。 セロトニン症候群の毒性は比較的軽度から重度まであり、致死的である場合もある。 症状は数時間以内と急速に進行し、精神状態の変化、クローヌス、振戦、高体温、発汗、頻脈、散瞳、アカシジアなどがみられる（表1 ）3 。幸い、速やかに気づいて原因物質を中止すれば、セロトニン症候群は2～3日以内に治まることが多い。 セロトニン症候群とNMSの鑑別は困難な場合がある。 NMSはドーパミンの遮断により生じるが、多くのNMSの症状はセロトニン症候群と類似している。 最近の薬物および/または違法薬物の使用歴 を聴取し、身体検査を行い、患者の臨床経過を評価す ることが、診断の可能性を明確にするのに役立つ。 NMSは一般的に発症が遅く、数日以内であり、患者はセロトニン症候群でみられる神経筋の過敏反応（ミオクローヌス、反射亢進）ではなく、神経筋の硬直と徐脈を示す。

表1

セロトニン症候群の特徴*

セロトニン作動性薬剤の最近の追加または増量

震えと反射亢進

筋強剛と発熱とクローヌス

自然発症したもの クローヌス

眼球クローヌスと興奮または発汗

誘発性クローヌスと興奮または発汗

※これらの特徴の組み合わせはセロトニン症候群

の可能性あり 出典：日本経済新聞社。 参考文献1～3

リスクを高める相互作用

薬物相互作用とは、薬剤の組み合わせによって、単独で投与した場合の薬剤の既知の効果とは異なる薬理学的または臨床的反応を示すことである。 セロトニン症候群の文脈では、薬物動態学的（PK）相互作用、薬力学的（PD）相互作用、またはその両方の組み合わせの結果として、薬剤のセロトニン活性が増大することがある。

PK 相互作用は、他の薬剤の吸収、分布、代謝または排出パラメータを変化させる薬剤を共同投与することによって生じる可能性がある。 セロトニン作動性抗うつ薬は通常、チトクロームP450（CYP450）酵素によって代謝される。 これらの抗うつ薬の1つの生体内変換を担うCYP450酵素を阻害するいかなる薬物も、抗うつ薬への曝露を増加させ、セロトニン症候群のリスクを上昇させる可能性がある。 CYP450阻害剤には、処方薬だけでなく、一見良性に見える一般用医薬品も含まれます。

PD 相互作用は、同じまたは類似の最終結果をもたらす2剤の同時投与によって引き起こされる相加または相乗の薬理効果によって生じる場合があります。 Bさんの場合、5-HT再取り込み阻害剤（フルオキセチン、アミトリプチリン）と直接5-HTアゴニスト（スマトリプタン）が併用された。 その結果，2つの異なる機序で5-HTが増強され，Bさんのセロトニン症候群のリスクを増大させた。 同様に、セロトニン再取り込み阻害剤2剤の併用など、同じメカニズムで5-HTを増強する2剤の同時使用もセロトニン症候群のリスクを高める可能性がある（表2）1

PKとPD相互作用の組み合わせもセロトニン症候群のリスクを高める可能性がある。 例えば、Bさんは異なる治療上の理由からfluoxetineとamitriptylineを服用している。 これらの薬剤はいずれも5-HTの再取り込みを阻害し，5-HTを増強させる。 さらに、アミトリプチリンはCYP2D6の基質であり、フルオキセチンは強固なCYP2D6阻害剤である。 フルオキセチンと三環系抗うつ薬（TCA）の併用により、TCAの曝露量が4～5倍増加し、TCA毒性によるセロトニン症候群やその他の後遺症のリスクが高まる可能性があります4,5

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