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ABSTRACT：全身性エリテマトーデス（SLE）は、様々な程度の臓器とシステムの病変を呈する自己免疫疾患である。 現在，治療には抗マラリア薬，グルココルチコイド，免疫抑制剤，生物学的製剤などが使用されている。 SLEの診断の遅れとQOLの低下は、治療法と同様に分類の改善も必要です。 米国リウマチ学会／欧州リウマチ連盟の分類基準では、分類を改善するためにポイント制を導入しています。 5720>

全身性エリテマトーデス（SLE）は、臨床的に不均一で原因不明のため、診断と管理が困難な慢性自己免疫疾患です。 SLEの患者さんでは、健康な人と異なり、患者さん自身の核酸や結合タンパク質に反応するT細胞やB細胞を持っています。 これらの自己反応性T細胞およびB細胞は、自己抗体の産生を引き起こし、患者自身の免疫系によって炎症、組織損傷、末端臓器の損傷を引き起こす可能性があります。 1

疫学調査では、SLEは男性よりも女性（主に出産適齢期の女性）に多く、その比率は10：1です。 世界のSLEの発症率は10万人・年あたり約1〜10人で、有病率は10万人・年あたり20〜70人です。 アフリカ系、アジア系、ヒスパニック系の人々は、ヨーロッパ系の人々よりもSLEを発症するリスクが高いといわれています1

この病気は人によって症状が異なり、臓器やシステムの侵襲の程度も様々です。 皮膚、関節、腎臓、肺、中枢神経系、造血系などの臓器が侵されます。 初発症状としては、疲労感、関節痛、そして特徴的な蝶形骨疹がしばしば見られます。 しかし、これらの症状は診断に必要なものではありません。 その他、血管炎、脱毛症、口内炎、腎炎、心膜炎、末梢神経障害、認知障害、不安、うつなどの合併症があります2,3

重症のSLEでは、脳や腎臓などの重要臓器に炎症が起こることがあります。 神経系の炎症は、記憶障害、錯乱、脳卒中、そして発作を引き起こすことがあります。 腎臓の炎症はループス腎炎（LN）と呼ばれ、腎臓と血液をろ過する機能にダメージを与えます。SLE患者の35％がSLE診断時にLNであることがわかり、SLE診断後10年以内に50％から60％がLNを発症しています。 重症度はI度からV度まであり、腎不全になると透析や腎移植が必要になります。4 合併症は初期症状の一部であることもありますが、病気の進行とともに発症することもあります。

SLEは薬剤性エリテマトーデス（DILE）と間違えないようにしなければなりません。 DILEの原因となる薬剤には、ヒドラジン、プロカインアミド、イソニアジド、ミノサイクリン、ジルチアゼム、腫瘍壊死因子（TNF）阻害剤などがよく知られています。 関節痛や疲労感などの症状は類似しているかもしれませんが、DILEの患者は臓器障害や皮膚症状を呈することはあまりありません。 5

このような症状の多様性により、医療従事者が診断に至るまでに何年もかかり、病的状態の増加や患者が報告するQOLの低下につながる可能性があります。 2019年の研究では，健康関連QOL（HRQoL）を用いて，SLE患者の身体的，精神的，社会的状況を評価した。 この研究では、36項目のShort Form Health Survey（SF-36）を用いて6,510人の患者さんを評価し、スコアは0～100の範囲で、スコアが高いほど健康状態が良好であることを意味する。 SLE患者の身体的構成スコアは46.10点、精神的構成スコアは50.37点であった。 これらの患者さんは、一般の人々や2型糖尿病や高血圧などの他の慢性疾患を持つ患者さんと比較して、身体的にも精神的にも低いスコアを示しています。 SLEの罹患率が低いため、医療サービスが不十分で、その結果、この患者さんのHRQoLスコアが低くなっている可能性があります6。 7

ガイドラインと分類

これまでのSLEの分類には、1997年に改訂された米国リウマチ学会（ACR）基準や、2012年に発表された国際協力診療機関（SLICC）基準などがあります。 現在、ACRと欧州リウマチ連盟（EULAR）が共同で、SLEの新しい分類を開発中です。 新しい分類は、カリフォルニア州サンディエゴで開催された2017年のACR/Association of Rheumatology Health Professionalsの年次総会で初めて発表されました。 新しい分類では、これまでのACRやSLICCの基準のように最小限の徴候・症状の要件とは対照的に、重み付けをしたアプローチを採用しています。

ACR分類システムは11の基準からなり、SLEの分類にはこのうち4つを満たす必要があります。8,9 SLICCの徴候・症状は、臨床症状と免疫症状に分類されます。 10

ACR/EULARの分類基準案では、22の徴候と症状に対して点数制が採用されています。 各症状に点数をつけ、最低10点、ヒト上皮細胞2（HEp-2）陽性細胞でのANA力価が1：80以上、またはそれに相当する数値を示した場合に、SLEの分類基準を満たしたとしています。 この重み付けされた分類の利点は、これまでの分類体系では最低基準に満たない患者を評価することと、高得点の患者ほど予後が悪いかどうかを識別することです。 1997年のACR基準の感度77〜91％、特異度91〜96％と比較すると、新基準は感度が向上し、特異度もほぼ同じである。 2012年版SLICC基準の感度92～99％、特異度74～88％と比較すると、新基準は同等の感度と特異度が改善されています。12 過去の基準全体と比較すると、感度と特異度の改善は、SLEをより正確に分類するのに役立ちます。

治療

SLEには多くの重症度や合併症があり、管理が必要です。 治療には抗マラリア薬、グルココルチコイド、免疫抑制剤、生物学的製剤などがあり、症状によって選択します。 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）も炎症や痛みの治療に使用されることがあります。

ヒドロキシクロロキン（HCQ）：HCQは1957年にSLEに対して承認された抗マラリア薬です。 HCQは長期予後と全生存率を改善するために、第一選択薬としてしばしば全身性グルココルチコイド製剤と併用されます17。HCQを使用している患者は網膜毒性のリスクがあり、定期的に眼科検診を受けることが必要とされます。 このリスクを最小化するため、患者には実際の体重に応じて最大5mg/kg/日を投与する必要がある。 HCQに反応しない患者には、クロロキンを考慮することができる。しかし、クロロキンは網膜症のリスクが高く、注意深く観察する必要がある。

グルココルチコイド（GC）。 よく使用されるGCには、メチルプレドニゾロンとプレドニゾンがある。 これらの薬剤は、活動的な症状を示す重症のSLE患者において、迅速な臨床反応と炎症の減少を得るために使用されます。 メチルプレドニゾロン500-1000mgを毎日3-5日間投与するパルス療法や、プレドニゾン0.5-1mg/kgの漸減療法は、初期治療や調整治療中の患者のつなぎとして使用することができます。 GC の高い短期投与量に加えて、患者によっては、疾患をコントロールするために低い長期投与量を必要とする場合がある。 GCによる骨粗鬆症などの副作用を避けるため、患者はしばしば3709>7.5mg/日のプレドニゾン等価用量で維持される16

免疫抑制剤。 免疫抑制剤には、アザチオプリン（AZA）、ミコフェノール酸モフェチル（MMF）、シクロホスファミド（CYC）などがある。 これらの薬剤は、LN患者だけでなく、他の重要な臓器病変を有する患者にも適応される。 図1に示す治療アルゴリズムは、ACRから引用したものであり、クラスIIIおよびIVのLN治療について詳細に説明している。 III度およびIV度のLNを呈した患者には、患者の民族性に応じてMMFまたは低用量/高用量CYCのいずれかが開始される。 AZAは、初期治療後に改善が見られた場合の治療オプションです。しかし、LNの寛解を維持する効果はMMFよりも低いですが、MMFとCYCには催奇形性があるため、妊娠中の患者には考慮されます4、16

生物薬剤。 SLEの治療に使われる生物学的製剤には、リツキシマブとベリムマブがあり、どちらもモノクローナル抗体です。 リツキシマブはB細胞を標的としており、SLEの腎臓や中枢神経系の治療に使用されています。 この薬剤は、活動性疾患に対する2次または3次治療薬として認識されています。 ベリムマブは、B細胞活性化因子であるBリンパ球刺激因子（BLyS）を標的としています。18 ベリムマブは、GC、抗マラリア薬、NSAIDs、MMF、AZAなどの標準治療と併用し、活動性疾患での使用が承認されています。 2011年にベリムマブが承認されるまでは、50年以上にわたってSLEの治療薬として承認されたものはありませんでした20

その他の薬剤 上記の薬剤のほかにも、SLEの治療に適応外で使用されている薬剤があります。 メトトレキサートやレフルノミドなどの疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）、カルシニューリン阻害剤（タクロリムスやシクロスポリン）などがあげられます。 また、TNF阻害剤、アバタセプト、トシリズマブなどの生物学的製剤も検討される。16

治療目標。 治療目標は、寛解の達成、さらなる臓器障害の予防、患者さんのQoLの改善を目的として、個々に設定されます。 これには、疾患活動性のモニタリング(the Safety of Estrogens in Lupus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index; Systemic Lupus Activity Index 2000 , Systemic Lupus Activity Measure-Revised, or British Isles Lupus Assessment Group measureなど)、将来のフレアの防止、GC用量と併用薬物毒性の減少を目指します21。

パイプライン薬

現在の薬剤は、SLEの維持療法と対症療法に役立っています。 SLEのアンメットニーズと多様性は、非特異的な免疫抑制を超えた治療をさらに改善するための新しい標的療法を必要としています。 しかし、多くの薬剤が承認を得ることなくパイプラインを行ったり来たりしています。 2019年初頭現在、リゲリモド（ルプゾール）、インターフェロン-α（IFN）キノイド、アタシセプト、オベクセリマブがさまざまな段階の第III相試験段階にあり、その承認が強く望まれている。 新薬開発のターゲットとしては、主要組織適合性複合体（MHC）クラスII受容体、IFN-α、BlyS/a増殖誘導リガンド（APRIL）、CD19/FcyRIIb受容体などが挙げられます。 また、米国で既に承認されているものの、現在SLEに適応がない新製品として、ウステキヌマブとバリシチニブがあり、それぞれインターロイキン（IL）-12/IL-23とヤヌスキナーゼ（JAK）1/JAK2阻害剤をターゲットにしています。 5720>

リゲリモド（ルプゾール）：これらの薬剤のさらなる研究が必要とされています。 リゲリモドは、MHCクラスII受容体を標的として自己反応性T細胞の活性化を調節し、自己抗体の産生とそれに伴う免疫反応を抑制する、開発中の新規薬剤である。 本剤は、免疫カスケードの上流に位置し、B細胞レベルの下流をターゲットとする既存品とは異なる。 リゲリモドは、新薬承認申請前の患者さんに早期に薬剤を提供するマネージド・アクセス・プログラムの一部であり、2019年に結果が出る予定の延長試験にも組み込まれています23。 他の製品とは異なり、IFN-αキノイドは免疫として参加者にIM注射される。 この製品は、不活化IFN-αとTヘルパーを刺激するキャリアタンパク質の複合体で構成されています。 この複合体は、SLEの患者さんで過剰に産生され、炎症を引き起こすIFN-αに対する抗体産生を誘発します。 この抗体産生により、炎症が抑制されます。 第IIb相試験では、投与36週目にステロイドの使用量およびIFN-αの減少が統計学的に有意であることが示された。 本剤は、FDAよりFast-trackに指定され、第III相試験に向けて進行中。25,26

アタシセプト。 アタシセプトは、BLySとAPRILを標的としたB細胞活性化システムの阻害により作用します。18 その第IIb相試験では、75mg、150mgまたはプラセボを毎週SC注射しました。 ベースラインで疾患活動性が高い患者さんでは、75mgまたはプラセボ投与群に比べ、48週目に疾患活動性低下、LLDAS（lupus low disease-activity state）、寛解というエンドポイントを達成する可能性が高くなりました。 また、ataciceptの投与により、フレアの軽減と許容範囲内の安全性プロファイルが観察されました。 27-29

Obexelimab。 Obexelimab（XmAb5871）は、CD19およびFcyRIIb受容体を標的とし、活性化したB細胞の活性を抑制する薬剤です。 第II相試験において、抗マラリア薬を除く免疫抑制剤の休薬によりループス活性の低下が得られた参加者は、obexelimabの投与により、これらの改善を維持する正の傾向を示しました。 30 ＜5720＞＜6765＞ウステキヌマブ（ステレラ）。 ウステキヌマブは、プラーク乾癬、関節症性乾癬、クローン病などの適応で承認されているIL-12およびIL-23拮抗剤です。 第II相試験において、ウステキヌマブ投与群の62％が24週目にSLEDAI-2K responder index 4（SRI-4）の反応を示し、プラセボ投与群の33％と比較して主要評価項目を満たしました。 本製品は現在、第III相試験に登録され、募集中です。31

Baricitinib (Olumiant): バリシチニブは、炎症性サイトカインをブロックするJAK1およびJAK2阻害剤です。 2018年に最初の適応症である関節リウマチに対して承認されました32。 本製品のSLEを対象とした第II相試験では、バリシチニブ4mg/日を投与された患者において、関節炎および発疹の徴候および症状、SRI-4反応、フレアの軽減、LLDAS、圧痛関節数の統計的有意性が示されました。 バリシチニブは第III相試験へと進み、FDAからファスト・トラックの認定を受けています33,34

パイプライン。 SLEのパイプラインは、過去50年間のこの疾患に対する薬剤開発と比較して、強固でダイナミックなものとなっています。 これらの薬剤に加え、表2に示すように多くの進行中の第II相臨床試験がある。 これらの薬剤は、サイトカイン、細胞内シグナル伝達、コスティミュレーション、プロテアソーム、融合タンパクなどを標的としています。 薬剤は開発のどの段階でも終了させることができ、またしばしば終了させられる。 現在、非常に多くの薬剤が開発中であるが、各段階を通じて承認される可能性は低い。 バイオテクノロジー・イノベーション機構（BIO）は、9年間（2006～2015年）にわたり、1,103社の臨床薬開発の成功率の調査を開始しました。 自己免疫疾患治療薬のFDA承認の確率は、第I相で11.1%、第II相で17%、第III相で53.5%、そしてNDAまたは生物学的製剤承認申請後は86%でした35。現在第II、III相に多くのSLE治療薬がありますが、このBIOの研究データからは残念ながら承認の確率が低いことが予測されます。

結論

SLEの治療は過去10年間で大きく進歩しましたが、SLEの管理は複雑で、多くの合併症やさまざまな治療法の選択肢が存在します。 患者は病気と治療の両方からくる合併症のケアと管理のための包括的な計画を必要とする。 薬剤師は、特に薬剤のモニタリングやアドヒアランス、副作用の管理、予防接種、疼痛管理などの分野において、SLE患者のケアに貢献することができると考えています。 製薬会社のSLEへの関心が高まるにつれ、パイプラインにある治験薬も増え続け、もしかしたら、予想を裏切り、製品承認につながるかもしれません。

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