乱用の可能性や関連する患者の行動など、ロペラミドの薬理作用やプレゼンテーションについて紹介します。

専門家に聞く質問です。 ロペラミドの乱用にはどのような危険がありますか？

回答 ロペラミドはμオピオイド受容体作動薬であり、下痢止めとして市販されています。 1977年に米国規制薬物法のスケジュールVに指定されましたが、ロペラミドは身体依存のリスクが低いことから、1982年にスケジュールから外れ、処方箋なしで入手できるようになりました1。 ロペラミドは、経口バイオアベイラビリティが低く、チトクロームP450 3A4および2C8による広範な初回通過代謝があり、血液脳関門を通過しない。2 推奨用量（急性下痢に4mg経口投与し、緩便後に2mgを1回投与；最大1日量は8mg/日OTC、16mg/日処方）で、安全かつ有効であるとみなされている。 アヘン様作用の発現はまれであり、ロペラミドの乱用可能性は低いと考えられています。3-5 しかし、推奨用量より高用量では中枢神経系（CNS）作用を引き起こすことがあり、50～300mgまでの用量で多幸感を誘発することがあります6。

これまでの乱用に関する研究

2010年から2015年の意図的なロペラミド曝露を評価した研究では、全米毒物データシステム（NPDS）への意図的なロペラミド曝露の報告が、2010年の201人から2015年には383人に91%増加したと報告しています3。全米毒物データシステムは直近、ロペラミドの故意の単体使用に関する報告330件を記録しています7。

1日70mg以上の用量など、ロペラミドの乱用および過剰摂取は、CNS抑制、呼吸抑制、心毒性などの有害作用のリスクを高めるとされています。 過量投与による心毒性は、生命を脅かすQTcおよびQRS延長、torsades de pointes、Brugada症候群、心室性不整脈、心停止につながる可能性があります6。 FDAは2016年と2018年に心毒性の報告増加に対応した薬剤安全性コミュニケーションを発表し、医療従事者がこのリスクについて患者に助言するよう促しました8,9。 同庁はメーカーに対し、ブリスターパックや1回分の包装を使用するよう奨励しています9

別の研究では、違法薬物について話し合うオンラインフォーラムの2005年から2011年の1,290件以上の投稿を分析しています。 投稿の 70% が、オピオイドの離脱症状を自己治療するためにロペラミド (ブランド名や俗称を含む) を使用することについて述べています。 1日あたり平均70mgのロペラミドを使用しており、1日あたり100mgから200mgの使用も言及されていました。 25％の投稿が、ロペラミドの多幸感や鎮痛作用の可能性について述べています。 10 オピオイド離脱の自己治療に転用される可能性があることから、この薬は「貧乏人のメタドン」と呼ばれています。

失神、胸痛、不整脈、心肥大、頻脈、低血圧と定義される心毒性が、ロペラミドの乱用で頻繁に見られるようになってきているとの文献があります。 極端な1日の摂取量（すなわち1200mg）が報告されており、心毒性と関連しています11。1985年から2016年までのFDA有害事象報告システム（FAERS）のレビューでは、その使用に関連する重篤な心有害事象が48例確認されています。 また、消化器系、呼吸器系、神経系の毒性、死亡も報告されています。 これらの症例の半数以上は2010年以降に報告されたもので、22例は薬物乱用症例であった。 この研究における1日の投与量の中央値は250 mg/日で、範囲は70 mgから1600 mg/日だった12

発表された症例報告も増加している。 1985年から2016年までのPubMed上の54件の症例報告を調査した結果、2014年から2016年の間に33件の症例が発表された。 そのうち19例は心血管系の毒性を報告しており、その大半は2014年から2016年にかけて報告されたものであった。 報告された死亡例のうち、調査期間中の主な死亡理由は、オピオイド代替薬としてロペラミドを使用したことであった。 一部の症例では、患者が1日あたり最大400mgを使用したことが報告されています。 また、報告された27例では物質使用障害が顕著でした2

相互作用、過量投与&患者の行動

ロペラミドの過量投与の全体的な提示と治療は、経験や事例報告に基づくレビューに限られています1 ロペラミドの過量投与を経験した個人は、めまい、失神、反応不能、息切れ、動悸などの一般症状を報告しています13。 9 ロペラミドは、チトクロームP450 3A4および2C8で代謝され、P-糖タンパク質の排出トランスポーターに作用する一方で、血漿中濃度を上昇させる可能性のある薬剤を服用している患者について認識する必要があります。 P糖タンパク質阻害剤には、副腎皮質ホルモン、キニジン、ケトコナゾール、プロテアーゼ阻害剤、抗悪性腫瘍剤、ベラパミル、フルオキセチン、シタロプラムなどがあります2、6、11。 イトラコナゾール、グレープフルーツジュース、オメプラゾール、シメチジン、トニックウォーターはCYP3A4阻害剤であり、ゲムフィブロジルはCYP2C8阻害剤である2、6、11。 イトラコナゾールはCYP3A4およびP糖タンパクを阻害し、ロペラミドの血漿濃度をそれぞれ2.9倍および3.8倍上昇させる可能性があります6

ロペラミドとクラス1AまたはクラスIII抗不整脈薬、抗生物質（すなわちモキシフロキサシン）、メタドンなどのQT間隔延長可能な薬剤の併用は注目されているところです。 メタドンは、QT 間隔を延長する傾向があるだけでなく、オピオイド乱用からの解毒及び疼痛管理 に使用されるため、問題となる可能性がある14 。特に、患者がメタドンやオピオイドを入手できず、安価な代替薬を 探した場合、多幸感を得るためやオピオイド離脱の治療のためにロペラミドを乱用・誤用するかもしれない2、10。 開業医はこれらの行動を認識し、患者を教育し、成功に必要な手段を提供する努力をすべきである。

支持療法はロペラミド過剰摂取の治療の柱である。1 オピオイド乱用の既往または未知の薬物を最近摂取した患者、不安定な不整脈、QTcまたはQRS延長、ECG上のtorsades de pointesが認められる患者では、ロペラミド過剰摂取は鑑別診断で考慮されるべきである。 急性期には、摂取後2～4時間以内であれば、活性炭を試みることができる。 ナロキソンは、最小有効量で呼吸抑制に使用され、オピオイド関連の毒性を逆転させることがある。

要約

ロペラミドの乱用が目立ってきている。 患者は多幸感を得るため、あるいはオピオイドの離脱を自己治療するために大量に服用するが、心毒性、呼吸抑制、死亡のリスクを伴っている。 患者は、血漿中濃度を上昇させる他の薬剤や物質を服用している可能性がある。 ロペラミド過剰摂取のプレゼンテーションは一般的なものである可能性があり、鑑別が必要である。 ロペラミドの乱用や過剰摂取の治療や流行に関する情報はあるが、より質の高いエビデンスが必要である。 オピオイド危機が大きく取り上げられ、FDAがより多くの乱用報告を受ける中、医療従事者がこの問題を認識することが重要となっています。 患者への教育、乱用や転用の行動の特定、適切な処方、サポートが、不必要な毒性や害を防ぐ鍵になります」

1. Wu PE, Juurlink DN. クリニカルレビュー。 ロペラミドの毒性。 Ann Emerg Med. 2017;70(2):245-252.
2. Miller H, Panahi L, Tapia D, Tran A, Bowman JD.を参照してください。 ロペラミドの誤用と乱用 J Am Pharm Assoc. 2017;57(2S):S45-S50.
3. Vakkalanka JP, Charlton NP, Holstege CP.を参照のこと。 ロペラミドの乱用・誤用における疫学的傾向。 Ann Emerg Med. 2017;69(1):73-78.
4. Eggleston W, Marraffa JM, Stork CM, et al. Notes from the Field.「現場からの注意点」: ロペラミド乱用後の心臓不整脈-ニューヨーク、2008-2016年。 MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;18;65(45):1276-1277.
5. Lasoff DR, Koh CH, Corbett B, et al. Loperamide Trends in Abuse and Misuse Over 13 Years: 2002-2015.The Loperamide Trends in Abuse and Misuse over 13 Years. Pharmacother. 2017;37(2):249-253.
6. Loperamide . Morgantown, WV: Mylan Pharmaceuticals Inc; November 2016.
7. Gummin DD, Mowry JB, Spyker DA, et al. 2016 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 34th Annual Report.「米国中毒予防センター全国中毒データシステム（NPDS）」. Clin Toxicol (Phila). 2017;55(10):1072-1252.
8. FDA. Drug safety communication（医薬品安全性情報）。 FDAは、乱用や誤用によるものを含め、止瀉薬ロペラミド（Imodium）の高用量による重篤な心臓疾患について警告しています。 2016年6月7日
9. FDA. 医薬品安全性コミュニケーション。 市販用イモジウム（ロペラミド）。 Drug Safety Communication – FDA Limits Packaging To Encourage Safe Use（医薬品安全性コミュニケーション-FDAは安全な使用を奨励するために包装を制限します。 2018年1月30日
10. Daniulaityte R, Carlson R, Falck R, et al. “I just wanted to tell you that loperamide WILL WORK”: a web-based study of extra-medical use of loperamide.「ロペラミドの医療外使用に関するウェブ研究」. Drug Alcohol Depend. 2013;130(0):241-244.
11. Schifano F, Chiappini S, Corkery JM, Guirguis A. Abuse of prescription drugs in the context of novel psychoactive substances (NPS)． システマティックレビュー。 Brain Sci. 2018;8(4):E73.
12. Swank KA, Wu E, Kortepeter C, et al. FDA市販後医薬品安全性監視システムによる有害事象検出: ロペラミドの乱用および誤用に関連する心毒性。 J Am Pharm Assoc. 2017;57(2S):S63-S67.
13. Professional Resource, Loperamide Misuse and Abuse.JP.JP.JP.JP.JP.JP.JP.JP.JP。 Pharmacist’s Letter/Prescriber’s Letter. 2016年7月.
14. ドロフィン（メタドン塩酸塩錠）. Eatontown, NJ: West-Ward Pharmaceuticals Corp; February 2018.
15. VandenHoek TL, Morrison LJ, Shuster M, et al. American Heart Association guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care science.「心肺蘇生と救急心肺治療に関する米国心臓協会ガイドライン」. サーキュレーション(Supp). 2010;18(3).