Individuare la farmacodinamica e la presentazione della loperamide, compreso il potenziale abuso e i relativi comportamenti del paziente.
Domanda all’esperto: Quali sono i pericoli dell’abuso di loperamide?
Risposta: La loperamide è un agonista dei recettori µ-opioidi che è disponibile da banco come antidiarroico. Inizialmente inserito nella Tabella V del Controlled Substances Act statunitense nel 1977, la loperamide è stata tolta dalla tabella e resa disponibile senza prescrizione medica nel 1982 a causa del suo basso rischio di dipendenza fisica.1 La loperamide ha una scarsa biodisponibilità orale, un esteso metabolismo di primo passaggio attraverso il citocromo P450 3A4 e 2C8, e non penetra la barriera emato-encefalica, molto probabilmente a causa dei trasportatori di efflusso della P-glicoproteina.2 Alle dosi raccomandate (4 mg per via orale per la diarrea acuta seguita da 2 mg dopo ogni feci sciolte; dose massima giornaliera di 8 mg/giorno OTC, 16 mg/giorno su prescrizione), la loperamide è considerata sicura ed efficace. La produzione di effetti simili agli oppiacei è rara e la loperamide è considerata a basso potenziale di abuso.3-5 Tuttavia, a dosi superiori a quelle raccomandate, può causare effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) e dosi fino a 50-300 mg possono indurre euforia.6
Ricerca sull’abuso fino ad oggi
Uno studio che ha valutato l’esposizione intenzionale alla loperamide dal 2010 al 2015 ha riportato un aumento del 91% delle segnalazioni di esposizione intenzionale alla loperamide al National Poison Data System (NPDS) da 201 nel 2010 a 383 nel 2015.3 Il National Poison Data System ha recentemente notato 330 segnalazioni di uso intenzionale di loperamide in una sola sostanza.7
L’abuso e il sovradosaggio di loperamide, ad esempio in dosi di 70 mg al giorno o superiori, aumenta il rischio di effetti avversi come depressione del SNC, depressione respiratoria e tossicità cardiaca. La tossicità cardiaca da sovradosaggio può portare a un prolungamento del QTc e del QRS pericoloso per la vita, torsades de pointes, sindrome di Brugada, aritmie ventricolari e arresto cardiaco.6 La FDA ha rilasciato comunicazioni sulla sicurezza dei farmaci nel 2016 e nel 2018 per affrontare l’aumento delle segnalazioni di tossicità cardiaca, invitando gli operatori sanitari a informare i pazienti su questo rischio.8,9 L’agenzia ha incoraggiato i produttori a utilizzare blister o confezioni monodose.9
Un altro studio ha analizzato oltre 1.290 messaggi dal 2005 al 2011 da un forum online che discuteva di droghe illecite. Il settanta per cento dei messaggi discutevano dell’uso di loperamide (compresi i termini di marca o di gergo) per auto-trattare l’astinenza da oppioidi. Una media di 70 mg di loperamide al giorno, con riferimenti a 100 mg a 200 mg al giorno, sono stati notati. Il venticinque per cento dei post ha discusso il potenziale della loperamide di produrre effetti euforici o analgesici. Non si è parlato di tossicità cardiaca.10 Con il suo potenziale di diversione nell’autotrattamento per l’astinenza da oppioidi, il farmaco è stato definito il “metadone dei poveri”. “10,11
La tossicità cardiaca, definita come sincope, dolore al petto, aritmia cardiaca, cardiomegalia, tachicardia o ipotensione, nell’abuso di loperamide sta diventando frequente in letteratura. Assunzioni giornaliere estreme (cioè 1200 mg) sono state riportate e associate a cardiotossicità.11 Una revisione del FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) dal 1985 al 2016 ha identificato 48 casi di gravi eventi avversi cardiaci associati al suo uso. Sono stati riportati anche casi di tossicità gastrointestinale, respiratoria, neurologica e decessi. Più della metà di questi casi sono stati riportati dopo il 2010 e 22 erano casi di abuso di farmaci. La dose giornaliera mediana in questo studio era di 250 mg/giorno con un range da 70 mg a 1600 mg al giorno.12
Sono aumentati anche i casi pubblicati. Una revisione che esamina 54 rapporti di casi su PubMed dal 1985 al 2016 ha portato a 33 di questi casi pubblicati tra il 2014 e il 2016. Diciannove di questi casi hanno riportato tossicità cardiovascolari, con la maggior parte riportata tra il 2014 e il 2016. Dei decessi riportati, il motivo principale di morte nel periodo di studio è stato l’uso di loperamide come alternativa agli oppioidi. Alcuni casi hanno riportato pazienti che usavano fino a 400 mg al giorno. Il disturbo da uso di sostanze era anche prominente in 27 casi riportati.2
Interazioni, sovradosaggi & Comportamenti dei pazienti
La presentazione complessiva e il trattamento dell’overdose di loperamide sono limitati alle revisioni basate sull’esperienza e ai case report.1 Gli individui che sperimentano un’overdose di loperamide hanno riportato sintomi generici, come vertigini, svenimenti, insensibilità, mancanza di respiro e palpitazioni.13 La più recente comunicazione della FDA sulla sicurezza dei farmaci conferma questi potenziali effetti e consiglia ai pazienti e ai consumatori di rivolgersi immediatamente a un medico.9
I medici devono essere consapevoli dei soggetti che assumono farmaci che possono interagire con le concentrazioni plasmatiche e aumentarle.9 La loperamide viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 e 2C8 mentre viene agita dai trasportatori di efflusso della P-glicoproteina. Gli inibitori della P-glicoproteina includono corticosteroidi, chinidina, ketoconazolo, inibitori delle proteasi, farmaci antineoplastici, verapamil, fluoxetina e citalopram.2,6,11 Si è notato che la chinidina e il ritonavir aumentano da due a tre volte le concentrazioni plasmatiche della loperamide.6 L’itraconazolo, il succo di pompelmo, l’omeprazolo, la cimetidina e l’acqua tonica sono inibitori del CYP3A4 mentre il gemfibrozil è un inibitore del CYP2C8.2,6,11 L’itraconazolo inibisce il CYP3A4 e la P-glicoproteina che possono aumentare la concentrazione plasmatica della loperamide di 2,9 volte e di 3,8 volte, rispettivamente.6
La combinazione di loperamide e farmaci che possono prolungare l’intervallo QT come gli antiaritmici di classe 1A o III, gli antibiotici (cioè la moxifloxacina) e il metadone sono interessanti. Il metadone può essere problematico non solo per la sua propensione a prolungare l’intervallo QT, ma per il suo uso nella disintossicazione dall’abuso di oppioidi e nella gestione del dolore.14 Alcuni pazienti possono abusare o abusare della loperamide per raggiungere l’euforia o trattare l’astinenza da oppioidi, specialmente se non hanno accesso al metadone o agli oppioidi e cercano un’alternativa poco costosa.2,10 I medici dovrebbero essere consapevoli di questi comportamenti e fare sforzi per educare i pazienti e fornire gli strumenti necessari per il successo.
La terapia di supporto è il pilastro del trattamento per l’overdose di loperamide.1 Nei pazienti che hanno una storia di abuso di oppioidi o di recente ingestione di farmaci sconosciuti e che presentano aritmie instabili, QTc o QRS prolungato e torsades de pointes sull’ECG, l’overdose di loperamide dovrebbe essere considerata nella diagnosi differenziale. Acutamente, il carbone attivo può essere tentato se entro 2-4 ore dall’ingestione. Il naloxone, usato nella depressione respiratoria alla più bassa dose efficace, può invertire la tossicità legata agli oppioidi.1,2,6,11,13,15
Sommario
L’abuso di loperamide sta diventando importante. Gli individui possono prendere grandi dosi per raggiungere l’euforia o per auto-trattare l’astinenza da oppioidi, ma a rischio di tossicità cardiaca, depressione respiratoria e morte. I pazienti possono assumere altri farmaci o sostanze che aumentano le concentrazioni plasmatiche. La presentazione dell’overdose di loperamide può essere generica e deve essere differenziata. Mentre ci sono informazioni sul trattamento e sulla prevalenza dell’abuso e dell’overdose di loperamide, c’è bisogno di prove di qualità superiore. Con la crisi degli oppioidi molto pubblicizzata e la FDA che riceve più segnalazioni di abuso, è diventato importante per gli operatori sanitari essere consapevoli di questo problema. L’educazione dei pazienti, l’identificazione dei comportamenti di abuso e diversione, la prescrizione appropriata e il supporto sono fondamentali per prevenire tossicità e danni inutili.
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