Il mantenimento a lungo termine di molte forme di plasticità sinaptica richiede la sintesi di nuove proteine. Mentre il ruolo della trascrizione genica somatica dipendente dall’esperienza nella memoria a lungo termine è stato ben studiato, molti mRNA sono trasportati ai dendriti suggerendo un ruolo aggiuntivo per il controllo locale sinaptico della sintesi proteica. Infatti, la traduzione dipendente dall’attività di mRNA dendritico preesistente alla sinapsi è necessaria per l’espressione di molteplici forme di plasticità sinaptica. La proteina del ritardo mentale dell’X fragile (FMRP) influenza questa plasticità sinaptica funzionando come un regolatore chiave della traduzione dell’mRNA

FMRP è stata caratterizzata per la prima volta nel contesto della sindrome dell’X fragile. Il gene FMR1 è messo a tacere in Fragile X (FX), e la conseguente perdita di FMRP porta ai sintomi del disordine, spesso compresa la disabilità intellettuale e l’autismo. Nel modello di topo Fmr1 KO, la perdita di FMRP provoca un aumento dei livelli di sintesi proteica. Le conseguenze a valle di questo aumento sono ritenuti al centro della fisiopatologia FX. Rapidi progressi sono stati fatti caratterizzando come la perdita di FMRP influenza la funzione sinaptica e la plasticità, e questa conoscenza ha portato a diverse strategie per correggere il disturbo che sono stati convalidati negli animali e sono ora in fase di test negli esseri umani.

Qui abbiamo brevemente rivedere le prove, soprattutto dal topo Fmr1 KO, suggerendo un ruolo per FMRP nella plasticità sinaptica. Anche se la distinzione non è sempre chiara, è concettualmente importante separare le interruzioni della plasticità sinaptica che sono conseguenze dello sviluppo alterato del cervello da quelle interruzioni della plasticità sinaptica che causano la funzione alterata del cervello nel Fmr1 KO. Mentre entrambi sono importanti per la comprensione della fisiopatologia della malattia, solo quest’ultima è rilevante per la questione di come FMRP contribuisce alla plasticità sinaptica nel cervello wild-type.

FMRP regola la traduzione

FMRP è una proteina legante l’RNA e un repressore della traduzione che è ben conservato dal topo all’uomo. FMRP si associa agli mRNA attraverso uno dei tre domini di legame all’RNA, in alcuni casi insieme a proteine adattatrici. Ci sono prove che FMRP può reprimere la traduzione sia bloccando l’iniziazione che l’elongazione. Una mutazione puntiforme in un dominio di legame FMRP/mRNA è sufficiente a ricapitolare i fenotipi di plasticità visti nel topo Fmr1 KO e in almeno un caso FX in un paziente umano. Quindi è probabile che FMRP regoli la plasticità principalmente nel suo ruolo di repressore della traduzione.

FMRP è regolato da modifiche posttraslazionali. FMRP fosforilato blocca la traslocazione ribosomiale e inibisce la traduzione, mentre la defosforilazione di FMRP regola la traduzione. La regolazione bidirezionale della fosforilazione di FMRP da parte della chinasi S6 e della fosfatasi proteica 2A (PP2A) in risposta all’attività fornisce un potenziale collegamento tra la stimolazione sinaptica e la traduzione locale.

FMRP è ben posizionata per regolare la plasticità sinaptica

FMRP è ben posizionata per essere un regolatore chiave della plasticità sinaptica per tre ragioni principali. In primo luogo, la proteina si trova nelle spine dendritiche, importanti siti postsinaptici di induzione e mantenimento della plasticità. In secondo luogo, FMRP regola la traduzione dell’mRNA dendritico, che è richiesto per molteplici forme di plasticità. Infine, FMRP stesso è dinamicamente regolato dall’attività: l’esperienza e l’attivazione sinaptica possono innescare la sua traduzione locale e la rapida degradazione, oltre alla regolazione posttraslazionale di cui sopra. Molteplici manipolazioni sperimentali associate alla plasticità sinaptica hanno dimostrato di aumentare i livelli di FMRP, tra cui l’esposizione a un ambiente arricchito, un compito di apprendimento complesso, e l’attivazione farmacologica dei recettori metabotropi del glutatato di gruppo 1 (mGluRs). È importante notare che FMRP è sintetizzato rapidamente, sulla stessa scala temporale (10-30 minuti) dell’induzione della plasticità sinaptica stabile. Nelle culture ippocampali, l’attività e gli aumenti mGluR-dipendenti in FMRP dendritico può derivare da un aumento del traffico di FMRP esistenti, piuttosto che la sintesi FMRP de novo. In entrambi i casi, FMRP è un candidato ideale per essere coinvolto nella regolazione della plasticità sinaptica a causa del suo aumento rapido e transitorio nei dendriti dopo paradigmi ben caratterizzati di induzione della plasticità, così come il suo ruolo di inibitore della traduzione.

FMRP regola mGluR-LTD attraverso la sintesi proteica

Potenziamento a lungo termine (LTP) e depressione a lungo termine (LTD) sono forme ben caratterizzate di plasticità sinaptica associate all’apprendimento e alla memoria. Questi cambiamenti persistenti nella forza sinaptica possono essere indotti da una varietà di manipolazioni e i loro meccanismi di espressione sono diversi. Diversi protocolli di induzione si basano su diversi meccanismi di mantenimento, compreso il requisito della sintesi proteica. Un esempio particolarmente convincente di una forma di plasticità che richiede una traduzione locale è la LTD dipendente dal recettore del glutammato metabotropico (mGluR-LTD) nella regione CA1 dell’ippocampo. Attivazione del gruppo 1 mGluRs (mGluR1 e 5), sia con paired-pulse stimolazione sinaptica a bassa frequenza (PP-LFS) o con l’agonista selettivo (S)-3,5-dihydroxyphenylglycine (DHPG), risultati in una diminuzione persistente della forza sinaptica che è meccanicamente distinto dal classico recettore NMDA (NMDAR) – LTD dipendente. È importante notare che ci sono diversi meccanismi a valle di attivazione mGluR che possono deprimere la trasmissione sinaptica, e questi possono essere differenzialmente espressi a seconda del protocollo di induzione, età, storia di allevamento, e le specie (ad esempio, ). Tuttavia, in condizioni sperimentali appropriate, il mantenimento di mGluR-LTD richiede una rapida sintesi proteica entro pochi minuti dall’induzione. Questa sintesi proteica è probabile che sia sinaptica, poiché mGluR-LTD può ancora essere indotta se lo strato dendritico è fisicamente separato dallo strato del corpo cellulare. mGluR-LTD è espresso, in parte, dalla rimozione dei recettori AMPA dalle sinapsi, che richiede anche una rapida traduzione de novo. La nuova sintesi proteica può essere istruttiva piuttosto che semplicemente permissiva per la plasticità sinaptica dal momento che l’attivazione del gruppo 1 mGluRs stimola rapidamente la sintesi proteica nelle fette ippocampali, dendriti e sinaptoneurosomes.

Fmr1 topi knockout mostrano una maggiore mGluR-LTD ippocampale (Tabella 1). Uno studio successivo ha trovato un miglioramento simile in mGluR-LTD cerebellare, che condivide molti degli stessi meccanismi di espressione. Coerente con i dati elettrofisiologici, la perdita di FMRP porta a eccessiva mGluR-mediata internalizzazione AMPAR. Inoltre, mGluR-LTD non richiede più nuova sintesi proteica nei topi Fmr1 KO. Questi risultati, combinati con ciò che è noto sulla funzione FMRP, suggeriscono che FMRP agisce per inibire la sintesi delle proteine necessarie per mGluR-LTD. In assenza di FMRP, queste “proteine LTD” sono già disponibili o sovraespresse nei dendriti con conseguente aumento della grandezza e della persistenza indipendente dalla sintesi proteica di questa forma di plasticità (Figura 1A). Al contrario, la sovraespressione postnatale di FMRP riduce l’ampiezza di mGluR-LTD in entrambi i neuroni wildtype e Fmr1 KO e ripristina la sua dipendenza dalla sintesi proteica. Inoltre, riducendo la segnalazione mGluR5 in topi Fmr1 KO ripristina entrambi i tassi di sintesi proteica e la grandezza LTD nell’ippocampo a livelli di tipo selvatico, suggerendo che mGluR5 e FMRP agire in opposizione funzionale per mantenere un livello ottimale di sintesi proteica sinaptica durante lo sviluppo e in età adulta (Figura 1A).

L-LTP appare normale nei topi Fmr1 KO

Mentre gli effetti dell’inibizione della sintesi proteica su mGluR-LTD possono essere visti entro pochi minuti, la maggior parte delle forme di plasticità sinaptica non richiedono sintesi de novo fino a diverse ore dopo l’induzione. Questo è meglio caratterizzato dalla fase tardiva LTP (L-LTP), una forma persistente di potenziamento che dura almeno 4 ore. La fase di mantenimento tardiva di L-LTP richiede la sintesi proteica ma l’induzione iniziale no. A causa del ruolo ipotizzato di FMRP nella regolazione della traduzione, L-LTP è stata una delle prime forme di plasticità studiate nel topo Fmr1 KO. È interessante notare che nessuna differenza è stata trovata nella grandezza di L-LTP nel Fmr1 KO. Il fatto che la rimozione di FMRP colpisce LTD dipendente dalla sintesi proteica ma non LTP suggerisce che FMRP può regolare specificamente la traduzione delle proteine necessarie per l’espressione di LTD (Figura 1B). Tuttavia, mentre l’entità di L-LTP è invariato, è possibile che L-LTP è qualitativamente diverso nel suo requisito per la sintesi di nuove proteine quando FMRP è assente, come è il caso per mGluR-LTD (e LTP priming, vedi sotto). Pertanto, sarà importante testare la sintesi proteica-dipendenza di L-LTP in topi Fmr1 KO per dimostrare che FMRP davvero non svolge un ruolo nella regolazione della persistenza di LTP.

Alternativamente, FMRP può essere richiesto per la regolazione della traduzione locale ma non somatica nel contesto di L-LTP (Figura 1C). L-LTP è tradizionalmente indotto da più treni di tetano ad alta frequenza o stimolazione theta burst, protocolli che si basano sulla trascrizione e traduzione a livello cellulare. L-LTP è stato caratterizzato nel mouse Fmr1 KO utilizzando questi paradigmi classici. Tuttavia, utilizzando un protocollo di induzione meno intenso si ottiene un L-LTP che viene mantenuto specificamente dalla traduzione dendritica locale. Questa forma di L-LTP, simile a mGluR-LTD, è sensibile agli inibitori della traduzione ma non della trascrizione, e può essere mantenuta in dendriti isolati. Sarà interessante determinare se questa forma localmente espressa di L-LTP è regolata da FMRP.

FMRP regola il priming LTP

Mentre il ruolo di FMRP in L-LTP non è chiaro, FMRP è noto per essere coinvolto in LTP in altri contesti. In particolare, FMRP è coinvolto nella regolazione di una forma di metaplasticità mGluR-dipendente che stabilisce la soglia per LTP. Originariamente descritto nei ratti, l’attivazione debole del gruppo 1 mGluRs, di per sé insufficiente per l’induzione LTD, facilita la successiva induzione di LTP (“LTP priming”). Come con mGluR-LTD, questa facilitazione richiede la traduzione ma non la trascrizione. Questo ha spinto l’esame del ruolo di FMRP in priming LTP. priming mGluR-dipendente di LTP è di entità comparabile in topi WT e Fmr1 KO, tuttavia, mentre priming LTP richiede la stimolazione acuta della sintesi proteica nei topi WT, non è più dipendente dalla sintesi proteica nel Fmr1 KO. Così, mentre mGluR-LTD e LTP priming sono qualitativamente diverse conseguenze funzionali di Gp1 mGluR-stimolato sintesi proteica nell’ippocampo, entrambi i processi sono alterati dalla rimozione di FMRP (Figura 1D). Questi risultati suggeriscono che l’mRNA sotto controllo traslazionale di FMRP può codificare per le proteine necessarie per i cambiamenti bidirezionali nella forza sinaptica. Così, le proteine regolate da FMRP dovrebbero essere concettualizzate come guardiani della plasticità piuttosto che solo “proteine LTD”.”

La soglia di induzione per LTP e STD-LTP è aumentata nei topi Fmr1 KO

Nelle fette ippocampali Fmr1 KO, l’induzione LTP è carente con un debole protocollo di burst 5 theta ma è normale con un forte protocollo di burst 10 theta (Figura 2A) . Inoltre, FMRP modula la soglia di induzione per spike-timing dipendente potenziamento a lungo termine (STD-LTP). Questa forma di plasticità Hebbian è indotta da attività presinaptica e postsinaptica temporalmente sfalsati all’interno di una finestra molto breve. Nelle cortecce somatosensoriali e prefrontali, STD-LTP è carente nei neuroni Fmr1 KO. Tuttavia, se l’intensità dello stimolo postsinaptico è aumentato da un singolo spike a un burst di cinque spike, STD-LTP si verifica nei neuroni KO (Figura 2A). Pertanto FMRP non è richiesto per l’espressione di STD-LTP, ma la soglia è aumentata in sua assenza. Un possibile meccanismo per la regolazione in corso delle soglie LTP da FMRP è discusso più avanti in questa recensione.

FMRP e altre forme di plasticità dipendenti dalla traduzione

Oltre al suo ruolo nelle forme di plasticità Hebbian dipendenti dalla traduzione, FMRP può anche modulare alcune forme di plasticità omeostatica. Lo scaling sinaptico è una forma di plasticità omeostatica che agisce per mantenere la forza delle sinapsi entro un intervallo funzionale in risposta a cambiamenti estremi di attività. In generale, una diminuzione dell’attività porta a un successivo aumento a livello cellulare della forza sinaptica (“scaling up”) e un aumento dell’attività porta a una diminuzione della forza sinaptica (“scaling down”). Due tipi di scaling up sono stati descritti nella cultura di fetta ippocampale: uno che richiede la trascrizione e uno che richiede la traduzione locale. È interessante notare che solo la forma dipendente dalla traduzione dello scaling sinaptico è carente nei neuroni privi di FMRP. Espressione virale postsinaptica di FMRP corregge carente traduzione-dipendente scaling up in neuroni Fmr1 KO. Lo scaling down delle sinapsi in risposta ad alti livelli di attività (a seguito di un blocco prolungato dell’inibizione) è stato anche osservato e richiede l’attivazione di mGluR5. Tuttavia, il ruolo di FMRP e della sintesi proteica locale nello scaling down non è stato esaminato direttamente.

Mentre il ruolo di FMRP è stato meglio caratterizzato nelle forme di plasticità mGluR-dipendenti, esso non è specifico per questi recettori. La rimozione di FMRP occlude gli aumenti mediati da TrkB nella sintesi proteica e altera altre forme di LTD e LTP dipendenti dai recettori accoppiati alle proteine G (GPCR). Il filo conduttore tra questi processi è la loro dipendenza dalla traduzione dendritica locale. Infatti, l’evidenza suggerisce che FMRP può essere specificamente importante per la regolazione della traduzione locale piuttosto che somatica (Figura 1C), in quanto la rimozione di FMRP colpisce la traduzione ma non la trascrizione-dipendente forme di Hebbian e plasticità omeostatica.

FMRP e la plasticità indipendente dalla traduzione

Mentre molte forme di plasticità sinaptica dipendente dalla traduzione sono anormali nei topi Fmr1 KO, altre forme di plasticità ippocampale, tra cui NMDAR-dipendente LTD e LTP in fase iniziale, sono normali. Queste osservazioni suggeriscono che FMRP regola la plasticità principalmente nel suo ruolo di regolatore della traduzione. Tuttavia, la rimozione di FMRP ha anche dimostrato di influenzare alcune forme di plasticità sinaptica che non richiedono traduzione de novo, come la fase iniziale LTP in altre aree del cervello, tra cui la corteccia e l’amigdala. Alcuni di questi effetti potrebbero essere spiegati dalla modulazione FMRP delle soglie di plasticità dipendenti dalla sintesi proteica; tuttavia sembra probabile che molti rappresentino le conseguenze finali dello sviluppo sinaptico alterato nel Fmr1 KO.

Un caso in particolare è alterato LTP nell’amigdala. Un deficit sostanziale nella trasmissione basale è stato riportato alle stesse sinapsi che hanno mostrato un LTP alterato. Una ridotta connettività sinaptica potrebbe aver causato l’LTP difettoso, e potrebbe essere sorto come conseguenza di un aumento della sintesi proteica FMRP-dipendente durante lo sviluppo del circuito dell’amigdala.

Candidate proteine gating di plasticità regolate da FMRP

Per determinare come FMRP regola la plasticità sinaptica, dobbiamo identificare le proteine sinaptiche la cui traduzione è regolata da FMRP. FMRP ha una grande varietà di bersagli – è stato dimostrato che lega selettivamente circa il 4% dell’mRNA nel cervello dei mammiferi. Recentemente, oltre 800 bersagli di FMRP sono stati identificati utilizzando un nuovo test di immunoprecipitazione ad alta capacità di cross-linking (HITS-CLIP). Questi obiettivi includono i geni che codificano per le proteine espresse pre e post-sinapticamente: il 27% degli mRNA delle proteine pre-sinaptiche (90 geni) e il 23% degli mRNA delle proteine postsinaptiche (257 geni) sono obiettivi FMRP. Più specificamente, lo studio HITS-CLIP ha trovato che il 31% degli mRNA che codificano per le proteine nel complesso NMDAR (58 geni), il 62% nel complesso mGluR5 (32 geni), e il 33% nel complesso AMPAR (3 geni) sono obiettivi FMRP. Questi tre complessi recettoriali sono importanti per l’induzione e il mantenimento della plasticità sinaptica, suggerendo che FMRP probabilmente agisce ampiamente come un regolatore traslazionale piuttosto che regolare esclusivamente una o due “proteine della plasticità”

La scoperta che molti obiettivi FMRP codificano proteine presinaptiche è interessante e illuminante. Nel sistema nervoso maturo l’evidenza della sintesi proteica locale negli assoni o nei terminali assonici è ancora scarsa; tuttavia durante lo sviluppo degli assoni e la formazione delle sinapsi si ritiene che la sintesi proteica locale abbia un ruolo importante nella selezione dei percorsi e dei target. Pertanto, l’assenza di regolazione FMRP della sintesi proteica durante lo sviluppo precoce molto probabilmente altera la connettività sinaptica ben prima dell’inizio della plasticità postnatale dipendente dall’esperienza. Inoltre, al di fuori del SNC, il controllo locale della traduzione nei terminali afferenti sensoriali gioca un ruolo nella sensibilizzazione nocicettiva e nel dolore neuropatico. FMRP è localizzato a questi terminali e i topi Fmr1 KO mostrano un’alterata sensibilizzazione nocicettiva. Questi risultati suggeriscono che nel midollo spinale, FMRP presinaptico può inibire la traduzione locale e può regolare la plasticità del dolore anche in età adulta.

Abbiamo discusso due grandi categorie di difetti di plasticità nei topi Fmr1 KO: (1) forme di plasticità che richiedono FMRP/traduzione locale per il loro mantenimento (mGluR-LTD) e (2) forme di plasticità dove FMRP regola la loro soglia di induzione (STD-LTP). Discuteremo alcune proteine in entrambe le categorie che sono probabilmente coinvolte, data la loro regolazione da FMRP e i loro ruoli noti nel mantenimento della plasticità e nella regolazione della soglia nelle sinapsi wild-type. Queste “proteine candidate” sono intese come esempi di come FMRP potrebbe regolare la plasticità sinaptica.

Proteine di mantenimento della plasticità: MAP1B, Arc e STEP

Un recente lavoro ha identificato delle proteine la cui traduzione è regolata da FMRP e sono coinvolte nel mGluR-LTD, tra cui la proteina 1B associata al microtubulo (MAP1B) e la proteina associata al citoscheletro regolata dall’attività (Arc). MAP1B è richiesto per l’endocitosi del recettore AMPA mGluR-dipendente, il meccanismo con cui si esprime mGluR-LTD. FMRP si associa con MAP1B mRNA e reprime la sua traduzione, e topi Fmr1 KO mostrano una maggiore espressione ippocampale MAP1B. Tuttavia, ci possono essere ceppi di topi e variazioni specifiche della regione in come FMRP regola la traduzione di MAP1B. Per esempio, nel cervelletto e nell’ippocampo dei topi FVB, FMRP può regolare positivamente l’espressione MAP1B.

Arc è coinvolto nell’endocitosi AMPAR ed è upregolato nei dendriti dopo l’attivazione mGluR e il comportamento. Arc è richiesto per l’ippocampo mGluR-LTD e L-LTP, che sono entrambi dipendenti dalla sintesi proteica, e Arc-/- topi hanno deficit di apprendimento multipli. FMRP lega Arc mRNA e sopprime la sua traduzione. Di conseguenza, l’espressione Arc è aumentata nei dendriti Fmr1 KO. Dal momento che (a) mGluR-LTD è aumentato nei topi Fmr1 KO, (b) Arc è aumentato nei dendriti Fmr1 KO, e (c) Arc è richiesto per mGluR-LTD, sembra probabile che FMRP regola mGluR-LTD attraverso Arc. Questa ipotesi è stata testata direttamente usando topi Fmr1/Arc double knockout che mostrano un mGluR-LTD carente (piuttosto che esagerato). Questo risultato suggerisce che l’aumento dell’espressione Arc può parzialmente spiegare il mGluR-LTD migliorato visto nei topi Fmr1 KO.

Meccanicamente, la defosforilazione di FMRP dalla fosfatasi PP2A è necessaria per i rapidi aumenti mediati da mGluR nella proteina Arc. Tuttavia nei neuroni Fmr1 KO, i livelli di Arc sono basalmente aumentati, occludendo un ulteriore effetto del trattamento DHPG. Acuta reintroduzione virale di FMRP in neuroni Fmr1 KO normalizza i livelli dendritici Arc e ripristina rapido mGluR-mediata sintesi Arc. Questo fornisce ulteriori prove che la perdita acuta di FMRP, piuttosto che l’anormalità dello sviluppo, è alla base dei fenotipi di plasticità sinaptica nel topo knockout Fmr1. eregolazione della traduzione.

Oltre a MAP1B e Arc, numerose altre proteine candidate LTD sono state identificate nel topo Fmr1 KO. Un esempio interessante è la proteina tirosina fosfatasi arricchita striatale (STEP). La traduzione di STEP è aumentata durante mGluR-LTD, e l’mRNA di STEP si lega a FMRP. La riduzione genetica di STEP corregge i fenotipi comportamentali nel topo Fmr1 KO; ma non è noto se i corrispondenti fenotipi LTD sono interessati. Ulteriori proteine candidate includono APP , OPHN1 , CaMKIIα , PSD-95 , e PI3K .

Proteine regolatrici della soglia di plasticità: Kv4.2

Una recente revisione che discute il ruolo dei canali del potassio nell’X Fragile fornisce informazioni su come FMRP può regolare l’eccitabilità. FMRP regola direttamente la traduzione di almeno tre canali del potassio: Kv4.2, Kv3.1b e Slack. Il controllo di FMRP della traduzione di Kv4.2 può avere conseguenze indirette sulla regolazione della soglia per l’induzione di LTP e STD-LTP.

Kv4.2 è un canale di potassio di tipo A che regola l’eccitabilità dendritica e la misura della retropropagazione del potenziale d’azione. Correnti di tipo A agiscono per smorzare l’eccitabilità dendritica e la backpropagation AP (Figura 2B). Modulando la forza di backpropagation, Kv4.2 ha anche dimostrato di regolare la soglia per LTP e STD-LTP. In assenza di Kv4.2, i dendriti sono più eccitabili e c’è una soglia diminuita per l’induzione LTP.

I topi Fmr1 KO hanno una soglia aumentata per LTP e STD-LTP induzione, come discusso in precedenza (Figura 2A). Una potenziale ipotesi per questo fenomeno è che FMRP inibisce la traduzione di Kv4.2, e topi Fmr1 KO hanno eccessiva proteina Kv4.2 sintetizzata nei dendriti. Infatti, FMRP si associa direttamente con e regola negativamente la traduzione di Kv4.2 mRNA. Ma questo spiega l’alterazione della soglia LTP/STD-LTP nei topi Fmr1 KO? L’inibizione farmacologica di Kv4.2 nei topi Fmr1 KO corregge il deficit di LTP ippocampale a stimolo debole, mentre il LTP a stimolo forte rimane invariato (Figura 2C). Questo risultato suggerisce che l’aumento della soglia per LTP nel topo Fmr1 KO può essere spiegato da una maggiore traduzione del canale del potassio Kv4.2.

Interessante, un altro gruppo ha recentemente dimostrato che nelle loro condizioni, FMRP regola positivamente la traduzione di Kv4.2 . Questo studio non ha affrontato le potenziali conseguenze della diminuzione di Kv4.2 nel Fmr1 KO sulla plasticità sinaptica. Ci si aspetterebbe un aumento dell’eccitabilità dendritica, che è stata precedentemente riportata in altri contesti, e una diminuzione della soglia LTP. Sarà importante determinare le precise condizioni sperimentali e in vivo in cui ciascuno di questi modelli opposti di regolazione può verificarsi, ma è chiaro che la regolazione di FMRP di Kv4.2 in entrambe le direzioni avrebbe importanti conseguenze per la plasticità.

FMRP, plasticità sinaptica e apprendimento

Il potenziamento e la depressione sinaptica di lunga durata sono stati considerati potenziali correlati neurali dell’apprendimento e della memoria. Insieme al ruolo di FMRP nella plasticità sinaptica in più aree del cervello, FMRP è anche importante per una vasta gamma di compiti di apprendimento comportamentale nei topi. I topi Fmr1 KO mostrano una memoria di paura amigdalare deficitaria, apprendimento cerebellare, apprendimento inibitorio di evitamento e hanno difficoltà con un compito di apprendimento cognitivo prefrontale. I mutanti di drosofila privi di FMRP hanno anche una memoria a lungo termine compromessa. Nel complesso, i deficit di apprendimento e di memoria nel topo Fmr1 KO sono una probabile conseguenza comportamentale della plasticità sinaptica anormale.