US Pharm. 2019;44(8)(Specialty&Oncology suppl)3-7.

ABSTRACT: Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia autoimmune che si presenta con vari gradi di coinvolgimento di organi e sistemi. Il trattamento attualmente include antimalarici, glucocorticoidi, immunosoppressori e biologici. La diagnosi tardiva del LES e la diminuzione della qualità della vita giustificano un miglioramento della classificazione e del trattamento. I criteri di classificazione dell’American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism propongono un sistema a punti per migliorare la classificazione. La ricerca nel LES continua con diversi farmaci in varie fasi di sviluppo.

Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia cronica autoimmune che è difficile da diagnosticare e gestire a causa della sua eterogeneità clinica e della causa sconosciuta. A differenza degli individui sani, i pazienti con il LES hanno cellule T e B che reagiscono agli acidi nucleici e alle proteine di legame del paziente stesso. Queste cellule T e B autoreattive provocano lo sviluppo di autoanticorpi che portano all’infiammazione, al danno dei tessuti e a possibili danni agli organi finali inflitti dal sistema immunitario del paziente stesso. Si ipotizza che fattori genetici e ambientali giochino un ruolo nell’eziologia del LES.1

Studi epidemiologici mostrano una maggiore frequenza del LES nelle donne – prevalentemente donne in età fertile – rispetto agli uomini, con un rapporto di 10:1. I tassi di incidenza del LES nel mondo sono approssimativamente da 1 a 10 per 100.000 persone/anno, e i tassi di prevalenza variano da 20 a 70 per 100.000 persone/anno. Le persone di origine africana, asiatica o ispanica hanno un rischio maggiore di presentare il LES rispetto alle persone di origine europea.1

La malattia si presenta in modo diverso in ogni persona, con vari gradi di coinvolgimento di organi e sistemi. I sistemi d’organo colpiti includono la pelle, le articolazioni, i reni, i polmoni, il sistema nervoso centrale (SNC) e il sistema ematopoietico. La presentazione iniziale spesso include affaticamento, artralgia e il caratteristico rash a farfalla. Tuttavia, questi sintomi non sono necessari per la diagnosi. Altre complicazioni associate alla malattia includono vasculite, alopecia, ulcerazioni della bocca, nefrite, pericardite, neuropatia periferica, deterioramento cognitivo, ansia e depressione.2,3

Un grave LES può portare all’infiammazione di organi vitali come il cervello e i reni. L’infiammazione del sistema nervoso può portare a problemi di memoria, confusione, ictus e persino convulsioni. L’infiammazione dei reni, denominata nefrite lupica (LN), può danneggiare il rene e la sua capacità di filtrare il sangue; il 35% dei pazienti con SLE risulta avere LN alla diagnosi di SLE e dal 50% al 60% sviluppa LN entro 10 anni dalla diagnosi di SLE. La gravità varia dalla classe I alla V, e in caso di insufficienza renale, i pazienti possono richiedere la dialisi o il trapianto di rene.4 Le complicazioni possono far parte della presentazione iniziale, ma possono anche svilupparsi nel tempo con il progredire della malattia.

Il LES non deve essere confuso con il lupus eritematoso indotto da farmaci (DILE). I farmaci che comunemente causano DILE includono idralazina, procainamide, isoniazide, minociclina, diltiazem e inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF). Anche se la presentazione può essere simile in artralgia e affaticamento, i pazienti con DILE hanno meno probabilità di presentare danni d’organo o manifestazioni dermatologiche. I razzi DILE sono stati osservati da mesi ad anni dopo l’inizio del farmaco affiliato, e i sintomi si risolvono entro poche settimane dalla sospensione.5

A causa di queste variabilità nella presentazione, i fornitori possono impiegare anni per raggiungere una diagnosi, portando ad un aumento della morbilità e ad un calo della qualità della vita riferita dal paziente. Uno studio del 2019 ha utilizzato la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) per valutare le condizioni fisiche, mentali e sociali dei pazienti con LES. Questo studio ha valutato 6.510 pazienti usando il 36-item Short Form Health Survey (SF-36) con punteggi che vanno da 0 a 100; punteggi più alti implicano una migliore condizione di salute. I pazienti con il LES hanno dimostrato un punteggio della componente fisica di 46,10 e un punteggio della componente mentale di 50,37. Questi pazienti hanno ottenuto punteggi più bassi a livello fisico e mentale rispetto alla popolazione generale e ai pazienti che vivono con altre malattie croniche, come il diabete di tipo 2 e l’ipertensione. Il basso tasso di incidenza del LES può portare a servizi sanitari inadeguati e, di conseguenza, a punteggi HRQoL più bassi tra questa popolazione.6 Anche se i trattamenti attuali hanno migliorato la qualità della vita dei pazienti, rimangono esigenze insoddisfatte. Oltre alla diagnosi ritardata e alla minore QoL, problemi come l’insufficiente controllo della malattia, le comorbilità e le tossicità della terapia giustificano un aumento della ricerca per comprendere meglio la malattia e sviluppare nuovi prodotti.7

Linee guida e classificazioni

Le precedenti classificazioni del LES comprendono i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR), rivisti nel 1997, e i criteri della Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) pubblicati nel 2012. Attualmente l’ACR e la European League Against Rheumatism (EULAR) stanno collaborando per sviluppare nuove classificazioni per il LES. Le nuove classificazioni sono state presentate per la prima volta al meeting annuale 2017 dell’ACR/Associazione dei professionisti della salute reumatologica a San Diego, California. Le nuove classificazioni utilizzano un approccio ponderato al contrario di un requisito minimo di segni/sintomi, come i precedenti criteri ACR e SLICC.

Il sistema di classificazione ACR consiste in 11 criteri; quattro di questi devono essere soddisfatti per la classificazione del LES.8,9 I segni e i sintomi SLICC sono classificati come clinici o immunologici. I pazienti devono soddisfare quattro di questi criteri, con almeno una caratteristica clinica e una immunologica, o avere una diagnosi di LN provata dalla biopsia oltre ad avere un anticorpo antinucleare (ANA) positivo o anticorpi anti-DNA a doppio filamento per essere classificati per il LES.10

Nella bozza dei criteri di classificazione ACR/EULAR, viene utilizzato un sistema a punti per i 22 segni e sintomi. Ad ogni segno o sintomo viene assegnato un valore, e un paziente deve ottenere almeno 10 punti e presentare un titolo ANA di almeno 1:80 su cellule umane epiteliali-2 (HEp-2) positive, o un equivalente, per soddisfare i criteri di classificazione del LES. I vantaggi di questa classificazione ponderata includono la valutazione dei pazienti che non soddisfano i criteri minimi nei precedenti schemi di classificazione, nonché l’identificazione se i pazienti con un punteggio più alto presentano esiti peggiori. Queste nuove classificazioni dimostrano una sensibilità del 96,2% e una specificità del 94,43%.11 Rispetto alla sensibilità dal 77% al 91% e alla specificità dal 91% al 96% dei criteri ACR del 1997, i nuovi criteri hanno una sensibilità migliore e una specificità simile. Rispetto alla sensibilità dal 92% al 99% e alla specificità dal 74% all’88% dei criteri SLICC del 2012, i nuovi criteri hanno una sensibilità simile e una specificità migliorata.12 La sensibilità e la specificità migliorate, se confrontate con i criteri passati nel loro insieme, aiutano a classificare più accuratamente il LES.13-15 Vedere la Tabella 1 per un confronto completo di questi criteri.

Trattamento

Ci sono molti livelli di gravità e complicazioni del LES che richiedono una gestione. Il trattamento dipende dalla presentazione e le opzioni includono antimalarici, glucocorticoidi, immunosoppressori e biologici. I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) possono anche essere utilizzati per trattare l’infiammazione e il dolore.

Idrossiclorochina (HCQ): HCQ è un agente antimalarico approvato per il LES nel 1957. Viene usato per trattare le manifestazioni cutanee e l’artralgia, così come la malattia renale attiva, con un trattamento immunosoppressivo concomitante.16 L’HCQ viene spesso somministrato con agenti glucocorticoidi sistemici come trattamento di prima linea per migliorare gli esiti a lungo termine e la sopravvivenza globale.17 I pazienti che usano l’HCQ sono a rischio di tossicità retinica e devono sottoporsi a esami oftalmologici di routine. Per minimizzare questo rischio, i pazienti devono essere dosati con un massimo di 5 mg/kg/giorno in base al peso corporeo effettivo. Se i pazienti non rispondono all’HCQ, la clorochina può essere considerata; tuttavia, essa comporta un rischio più elevato di retinopatia e deve essere strettamente monitorata.

Glucocorticoidi (GC): I GCs che sono spesso usati includono metilprednisolone e prednisone. Questi agenti sono usati per ottenere una rapida risposta clinica e una diminuzione dell’infiammazione nei pazienti che presentano casi gravi di LES con manifestazioni attive. La terapia a impulsi di 500-1.000 mg di metilprednisolone al giorno per 3-5 giorni o il prednisone taper da 0,5-1 mg/kg possono essere usati per fare da ponte ai pazienti durante la terapia iniziale o di aggiustamento. Oltre a dosi più elevate di GC a breve termine, alcuni pazienti possono richiedere dosi più basse a lungo termine per controllare la loro malattia. I pazienti sono spesso mantenuti a dosi equivalenti al prednisone di <7.5mg/giorno nel tentativo di evitare effetti avversi, come l’osteoporosi indotta da GC.16

Immunosoppressori: Gli immunosoppressori includono azatioprina (AZA), micofenolato mofetile (MMF) e ciclofosfamide (CYC). Questi agenti sono indicati in pazienti con LN così come in pazienti con altri coinvolgimenti d’organo significativi. L’algoritmo di trattamento mostrato nella Figura 1 è adattato dall’ACR e descrive in dettaglio il trattamento dei LN di classe III e IV. I pazienti che presentano LN di classe III e IV vengono avviati con MMF o CYC a basso/alto dosaggio, a seconda dell’etnia del paziente. Il trattamento iniziale viene mantenuto per 6 mesi prima di abbassare il dosaggio o cambiare agente.4 L’AZA è un’opzione di trattamento in caso di miglioramento dopo il trattamento iniziale; tuttavia, è meno efficace del MMF nel mantenere la remissione della LN, ma viene considerato per i pazienti in gravidanza, poiché il MMF e il CYC sono teratogeni.4,16

Agenti biologici: Gli agenti biologici usati nel trattamento del LES includono rituximab e belimumab, entrambi anticorpi monoclonali. Il rituximab mira alle cellule B ed è usato per trattare le presentazioni renali e del SNC del LES. Questo agente è riconosciuto come un agente di seconda o terza linea per la malattia attiva. Belimumab ha come bersaglio il fattore di attivazione delle cellule B stimolatore dei linfociti B (BLyS).18 Belimumab è approvato per l’uso nella malattia attiva in combinazione con le terapie standard tra cui GC, antimalarici, FANS, MMF e AZA. Tuttavia, non è raccomandato per l’uso concomitante con CYC o altri biologici.16,19 È il farmaco più recente approvato dalla FDA per il LES; prima dell’approvazione di belimumab nel 2011, non c’erano nuovi farmaci approvati per il LES da più di 50 anni.20

Altri agenti: Oltre agli agenti elencati sopra, ci sono altri agenti usati off-label per trattare il LES. Questi includono i farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs) come il metotrexato, la leflunomide e gli inibitori della calcineurina (tacrolimus e ciclosporina). Altri biologici, come gli inibitori del TNF, abatacept e tocilizumab, sono anche considerati.16

Obiettivi della terapia: Gli obiettivi terapeutici sono individualizzati con l’intenzione di raggiungere la remissione, prevenire ulteriori danni d’organo e migliorare la QoL del paziente. Questo può includere il monitoraggio dell’attività della malattia (con strumenti come il Safety of Estrogens in Lupus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index; Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000, Systemic Lupus Activity Measure-Revised, o la misura del British Isles Lupus Assessment Group); la prevenzione di futuri flare; e l’obiettivo di ridurre le dosi di GC e le tossicità dei farmaci concomitanti.21

Farmaci di riferimento

Gli attuali agenti aiutano il mantenimento e il trattamento sintomatico del LES. Il bisogno insoddisfatto e la variabilità del LES giustificano nuove terapie mirate per migliorare ulteriormente il trattamento oltre l’immunosoppressione non specifica. Tuttavia, molti agenti sono andati e venuti dalle pipeline senza ottenere l’approvazione. All’inizio del 2019, rigerimod (Lupuzor), interferone-alfa (IFN) kinoide, atacicept e obexelimab sono in varie fasi delle indagini di fase III e le loro approvazioni sono molto attese. Gli obiettivi per lo sviluppo di nuovi farmaci includono i recettori del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II, IFN-alfa, BLyS/a proliferation-inducing ligand (APRIL) e i recettori CD19/FcyRIIb. Altri potenziali nuovi prodotti che sono già approvati negli Stati Uniti ma non attualmente indicati per il LES includono ustekinumab e baricitinib, che mirano rispettivamente agli inibitori dell’interleuchina (IL)-12/IL-23 e della Janus kinase (JAK)1/JAK2. Ulteriori indagini su questi agenti sono garantite.

Rigerimod (Lupuzor): Rigerimod è un nuovo agente in fase di sviluppo che modula l’attivazione delle cellule T autoreattive prendendo di mira i recettori MHC di classe II, impedendo così la produzione di autoanticorpi da parte del corpo e la conseguente risposta immunitaria. Questo obiettivo a monte della cascata immunitaria differisce dai prodotti esistenti che mirano più a valle, a livello delle cellule B. Sono stati riportati i risultati della fase III e Rigerimod ha ricevuto la designazione fast-track e la valutazione di un protocollo speciale dalla FDA.22 Rigerimod fa parte del Managed Access Program, che consente l’accesso anticipato ai farmaci per i pazienti prima dell’approvazione della New Drug Application (NDA); fa anche parte di uno studio di estensione i cui risultati sono previsti per il 2019.23 Rigerimod sta avanzando nel processo di approvazione.24

IFN-alpha Kinoid: IFN-alpha kinoid è un prodotto unico nella pipeline. A differenza degli altri prodotti, il kinoide IFN-alfa viene iniettato IM nel partecipante come immunizzazione. Il prodotto è composto da un complesso con IFN-alfa inattivato e una proteina carrier T-helper-stimolante. Il complesso stimola la produzione di anticorpi contro IFN-alfa, che è sovrapprodotto nei pazienti con il LES e provoca l’infiammazione. La produzione di anticorpi previene questa infiammazione. Lo studio di fase IIb ha mostrato una significatività statistica nella riduzione dell’uso di steroidi e di IFN-alfa alla settimana 36. L’agente ha ottenuto il fast-track status dalla FDA e sta procedendo verso l’indagine di fase III.25,26

Atacicept: Atacicept agisce inibendo i sistemi di attivazione delle cellule B prendendo di mira BLyS e APRIL.18 Iniezioni SC settimanali di 75 mg, 150 mg o placebo sono state somministrate ai pazienti nello studio di fase IIb. I pazienti con alti livelli di attività di malattia al basale avevano più probabilità di raggiungere gli endpoint di bassa attività di malattia, lupus low disease-activity state (LLDAS), e la remissione a 48 settimane prendendo atacicept 150 mg rispetto a quelli che prendono 75 mg o placebo. Riduzioni di flare così come un profilo di sicurezza accettabile sono stati osservati anche con il trattamento atacicept. L’agente sta progredendo nell’indagine di fase III.27-29

Obexelimab: Obexelimab (XmAb5871) mira ai recettori CD19 e FcyRIIb che inibiscono l’attività delle cellule B quando vengono attivate. Nello studio di fase II, i partecipanti che hanno ottenuto una riduzione dell’attività del lupus quando hanno smesso di assumere farmaci immunosoppressivi, esclusi gli antimalarici, hanno mostrato una tendenza positiva nel mantenere questi miglioramenti quando viene somministrato obexelimab. Anche questo agente sta progredendo nell’indagine di fase III.30

Ustekinumab (Stelera): Ustekinumab è un antagonista di IL-12 e IL-23 precedentemente approvato per la psoriasi a placche, l’artrite psoriasica e la malattia di Crohn. In uno studio di fase II, ustekinumab ha soddisfatto gli endpoint primari per lo studio con il 62% dei pazienti su ustekinumab raggiungendo una risposta SLEDAI-2K responder index 4 (SRI-4) alla settimana 24 rispetto al 33% dei pazienti su placebo. Questo prodotto è attualmente iscritto e sta reclutando per un’indagine di fase III.31

Baricitinib (Olumiant): Baricitinib è un inibitore di JAK1 e JAK2 che blocca le citochine proinfiammatorie. È stato approvato nel 2018 per la sua prima indicazione, l’artrite reumatoide.32 Lo studio di fase II del prodotto per il LES ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dei segni e dei sintomi dell’artrite e dell’eruzione cutanea, della risposta all’SRI-4, della riduzione del flare, del LLDAS e della conta delle articolazioni dolenti nei pazienti che ricevevano baricitinib 4 mg al giorno. Baricitinib è passato alla fase III dell’indagine e ha ottenuto il fast-track status dalla FDA.33,34

Pipeline: La pipeline per il LES è diventata robusta e dinamica rispetto agli ultimi 50 anni di sviluppo di farmaci per questa malattia. Insieme a questi agenti, ci sono molte indagini di fase II in corso, come descritto nella tabella 2. Questi agenti mirano alle citochine, alla segnalazione intracellulare, alla costimolazione, ai proteasomi e alle proteine di fusione. I farmaci possono essere, e spesso sono, terminati in qualsiasi fase di sviluppo. Anche se ci sono così tanti farmaci attualmente in lavorazione, la probabilità di approvazione in tutte le fasi è bassa. La Biotechnology Innovation Organization (BIO) ha avviato uno studio sul tasso di successo dello sviluppo clinico dei farmaci di 1.103 aziende in un arco di 9 anni (2006-2015). I farmaci autoimmuni avevano una probabilità dell’11,1% di approvazione da parte della FDA dalla fase I, una probabilità del 17% nella fase II, una probabilità del 53,5% nella fase III e una probabilità dell’86% dopo la presentazione della NDA o della Biologic License Application.35 Anche se attualmente ci sono molti agenti del LES in fase II e III, i dati di questo studio della BIO purtroppo prevedono una bassa probabilità di approvazione.

Conclusione

Il trattamento del LES ha fatto progressi significativi negli ultimi dieci anni; tuttavia, la gestione del LES è complessa, con una moltitudine di complicazioni e varie opzioni di trattamento. I pazienti richiedono un piano completo per la cura e la gestione delle complicazioni della malattia e della terapia. I farmacisti possono essere integrati nella cura dei pazienti con il LES, specialmente nelle aree del monitoraggio dei farmaci, dell’aderenza e della gestione degli effetti avversi, così come nei servizi di vaccinazione e nella gestione del dolore. Poiché le aziende farmaceutiche si interessano sempre di più al LES, anche i farmaci in fase di sperimentazione continueranno ad aumentare e, forse, batteranno le probabilità e porteranno all’approvazione del prodotto.

1. Pons-Estel GJ, Alarcón GS, Scofield L, et al. Comprendere l’epidemiologia e la progressione del lupus eritematoso sistemico. Semin Arthritis Rheum. 2010;39(4):257-268.
2. NIH U.S. National Library of Medicine. Lupus eritematoso sistemico. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/systemic-lupus-erythematosus#sourcesforpage. Accessed November 24, 2018.
3. CDC. Lupus eritematoso sistemico. 17 ottobre 2018. www.cdc.gov/lupus/facts/detailed.html. Accessed November 24, 2018.
4. Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res. 2012;64(6):797-808.
5. Mahdis S, Chin HH, Chauhan K. Lupus Eritematoso indotto da farmaci. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2019. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441889. Accessed June 28, 2019.
6. Gu M, Cheng Q, Wang X, et al. The impact of SLE on health-related quality of life assessed with SF-36: a systemic review and meta-analysis. Lupus. 2019;28(3):371-382.
7. Lateef A, Petri M. Unmet medical needs in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther. 2012;14(suppl 4):S4.
8. Pisetsky DS, Gilkeson G, St. Lupus eritematoso sistemico. Med Clin. 1997;81(1):113-128.
9. Vu Lam N-CG, Maria V, Bieniek ML. Lupus eritematoso sistemico: approccio di assistenza primaria alla diagnosi e alla gestione. Am Fam Physician. 2016;94(4):284-294.
10. Petri M, Orbai A-M, Alarcón GS, et al. Derivazione e convalida dei criteri di classificazione delle cliniche internazionali di collaborazione per il lupus eritematoso sistemico. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2677-2686.
11. Zoler ML. Nuovi criteri di classificazione SLE reimpostare la definizione della malattia. MDedge. 22 giugno 2018. www.mdedge.com/rheumatologynews/article/168702/lupus-connective-tissue-diseases/new-sle-classification-criteria. Accessed October 19, 2018.
12. Freeman S. I criteri di classificazione SLE si comportano bene nello studio di convalida. MDedge. 22 giugno 2018. www.mdedge.com/rheumatologynews/article/168694/lupus-connective-tissue-diseases/sle-classification-criteria-perform. Accessed June 22, 2018.
13. Petri M, Goldman D, Magder LS. Convalida dei criteri di classificazione EULAR/ACR SLE proposti rispetto ai criteri di classificazione SLICC SLE (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
14. Adamichou C, Nikolopoulos D, Bortoluzzi A, et al. Maggiore sensibilità del nuovo (2017) e del 2012 SLICC rispetto ai criteri di classificazione ACR 1997 nel lupus eritematoso sistemico (SLE) precoce: i criteri 2017 e 2012 possono classificare sottogruppi di pazienti non sovrapposti (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
15. Cunha JS, Gilek-Seibert K. Lupus eritematoso sistemico: una revisione dell’approccio clinico alla diagnosi e aggiornamento sulle attuali terapie mirate. RI Med J. 2016;99(12):23-27.
16. Thong B, Olsen NJ. Diagnosi e gestione del lupus eritematoso sistemico. Reumatologia (Oxford). 2017;56(suppl 1):i3-i13.
17. Muangchan C, van Vollenhoven RF, Bernatsky SR, et al. Algoritmi di trattamento nel lupus eritematoso sistemico. Arthritis Care Res. 2015;67(9):1237-1245.
18. Cogollo E, Silva MA, Isenberg D. Profilo di atacicept e il suo potenziale nel trattamento del lupus eritematoso sistemico. Drug Des Devel Ther. 2015;9:1331-1339.
19. Kim SS, Kirou KA, Erkan D. Belimumab nel lupus eritematoso sistemico: un aggiornamento per i clinici. Ther Adv Chronic Dis. 2012;3(1):11-23.
20. Wallace DJ. L’evoluzione della scoperta di farmaci nel lupus eritematoso sistemico. Nat Rev Rheumatol. 2015;11:616-620.
21. van Vollenhoven RF, Mosca M, Bertsias G, et al. Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: raccomandazioni da una task force internazionale. Ann Rheum Dis. 2014;73:958-967.
22. Lupuzor. ImmuPharma PLC. www.immupharma.co.uk/folio/lupuzor. Accessed October 22, 2018.
23. Aggiornamento aziendale (comunicato stampa). Londra, Inghilterra: ImmuPharma; 7 settembre 2018. www.immupharma.co.uk/wp-content/uploads/2018/09/IMM-September-2018-Corporate-Update.pdf. Accessed October 22, 2018.
24. Top line results of LupuzorTM pivotal phase III (comunicato stampa). Londra, Inghilterra: ImmuPharma PLC; 17 aprile 2018. www.immupharma.co.uk/top-line-results-lupuzor-pivotal-phase-iii-trial/. Accessed October 22, 2018.
25. Neovacs annuncia i risultati del suo studio di fase IIB per il kinoide IFN-alfa nel trattamento del lupus che permette di procedere con lo sviluppo clinico in fase III . Parigi, Francia e Boston, MA: Neovacs; 3 luglio 2018. https://neovacs.fr/wp-content/uploads/2018/07/854553.pdf. Accessed October 22, 2018.
26. Neovacs annuncia la sua riunione del comitato consultivo clinico per progettare lo studio di fase III per IFN-K nel lupus (comunicato stampa). Parigi, Francia; Boston, MA: Neovacs; 31 gennaio 2019. https://neovacs.fr/wp-content/uploads/2019/01/neovacs-_-cab-phase-iii_engversion_final-pdf. Accessed February 10, 2018.
27. Morand E, Merrill J, Isenberg DA, et al. Raggiungimento di bassa attività di malattia e remissione in pazienti con LES che hanno iniziato con alta attività di malattia nello studio atacicept fase IIb indirizzo II e la sua estensione a lungo termine (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
28. Shen J, Papasouliotis O, Samy E, et al. Atacicept dose razionale per uno studio di fase 3 in pazienti con attività di malattia elevata e auto-anticorpi positivi SLE (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
29. Mumal I. Atacicept, una proteina di targeting delle cellule B, ha ridotto le vampate di lupus negli studi clinici. 9 aprile 2018. Lupus News Today. https://lupusnewstoday.com/2018/04/09/atacicept-reduced-lupus-flares-in-two-clinical-trials. Acessed January 20, 2019.
30. Xencor annuncia i risultati topline dallo studio di fase 2 di XmAb®5871 nel lupus eritematoso sistemico e la selezione dell’abstract late-breaking per la presentazione al meeting annuale ACR 2018 (comunicato stampa). Monrovia, CA: Xencor; 5 ottobre 2018. https://investors.xencor.com/news-releases/news-release-details/xencor-announces-topline-results-phase-2-study-xmabr5871. October 5, 2018.
31. van Vollenhoven RF, Hahn BH, Tsokos GC, et al. Efficacia e sicurezza di ustekinumab, un inibitore di IL-12 e IL-23, in pazienti con lupus eritematoso sistemico attivo: risultati di uno studio multicentrico, in doppio cieco, fase 2, randomizzato e controllato. Lancet. 2018;392(10155):1330-1339.
32. La FDA approva Olumiant® (baricitinib) compresse da 2 mg per il trattamento di adulti con artrite reumatoide moderatamente-severa attiva . Indianapolis, IN: Eli Lilly and Co; 1 giugno 2018. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-olumiantr-baricitinib-2-mg-tablets-treatment-adults. 22 ottobre 2018.
33. Wallace DJ, Furie RA, Tanaka Y, et al. Baricitinib per il lupus eritematoso sistemico: uno studio di fase 2 in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. Lancet. 2018;392(10143):222-231.
34. La FDA concede la designazione fast track al programma di sviluppo di baricitinib per il trattamento del lupus eritematoso sistemico (SLE) (comunicato stampa). Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 13 dicembre 2018. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-grants-fast-track-designation-baricitinib-development.
35. Thomas DW, Burns J, Audette J, et al. Tassi di successo dello sviluppo clinico 2006-2015. www.bio.org/sites/default/files/Clinical%20Development%20Success%20Rates%202006-2015%20-%20BIO,%20Biomedtracker,%20Amplion%202016.pdf. Accessed February 1, 2019.
36. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov. Accessed April 11, 2019.
37. Kemp A. Update on TULIP 1 phase III trial for anifrolumab in systemic lupus erythematosus (comunicato stampa). Cambridge, Inghilterra: AstraZeneca; 31 agosto 2018. www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2018/update-on-tulip-1-phase-iii-trial-for-anifrolumab-in-systemic-lupus-erythematosus-31082018.html. 22 ottobre 2018.
38. Crawford JJ, Johnson AR, Misner DL, et al. Scoperta di GDC-0853: un potente, selettivo e non covalente inibitore della tirosin-chinasi di bruton nei primi sviluppi clinici. J Med Chem. 2018;61(6):2227-2245.
39. UCB e Biogen annunciano risultati topline da uno studio di fase 2B di dapirolizumab pegol nel lupus eritematoso sistemico . Bruxelles, Belgio e Cambridge, MA: Biogen; 23 ottobre 2018. http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/ucb-and-biogen-announce-topline-results-phase-2b-study. 10 novembre 2018.
40. Biotest AG: lo studio di fase IIa dimostra un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole per l’anticorpo monoclonale BT-063 di Biotest per il trattamento del lupus eritematoso sistemico (SLE) (comunicato stampa). Dreieich, Germania: Biotest AG; 19 luglio 2018.
www.biotest.com/de/en/investor_relations/news_and_publications/biotest_press_releases/press_detail.cfm?instance_ID=2768&cmfaction=xmldetail.xmldetail.detailview&showdetails=1709363. Accessed May 1, 2019.
41. Schafer PH, Ye Y, Wu L, et al. Cereblon modulatore iberdomide induce la degradazione dei fattori di trascrizione Ikaros e Aiolos: immunomodulazione in volontari sani e rilevanza per lupus eritematoso sistemico. Ann Rheum Dis. 2018;77(10):1516-1523.
42. Piperdi B, Ling Y-H, Liebes L, et al. Bortezomib: comprensione del meccanismo d’azione. Mol Cancer Ther. 2011;10(11):2029.
43. Idorsia inizia uno studio di efficacia e sicurezza a dosi multiple con cenerimod per il trattamento del lupus eritematoso sistemico (comunicato stampa). Allschwil, Svizzera: Idorsia; 7 gennaio 2019. www.idorsia.com/media/news-details?newsId=2230487. Accessed January 20, 2019.
44. Beguem Alankus Y, Grenningloh R, Haselmayer P, et al. L’inibizione della tirosina chinasi di Bruton (BTK) impedisce la differenziazione infiammatoria dei macrofagi: un ruolo potenziale nella RA e nel LES (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
45. Furie R, Werth VP, Merola JF, et al. Biib059, un anticorpo monoclonale che ha come bersaglio bdca2, dimostra prove di attività biologica in soggetti con lupus cutaneo. Lupus Sci Med. 2017;4(suppl 1):A35.
46. Burge DJ, Eisenman J, Byrnes-Blake K, et al. Sicurezza, farmacocinetica e farmacodinamica di RSLV-132, una proteina di fusione RNase-Fc nel lupus eritematoso sistemico: uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lupus. 2016;26(8):825-834.