La storia della ketamina

La ketamina fu scoperta dal chimico Calvin Stevens nel 1962. Dopo che gli studi sugli animali hanno dimostrato l’effetto anestetico della ketamina, è stata studiata sui prigionieri umani nel 1964. Una volta che la ketamina ha dimostrato di essere un efficace anestetico dissociativo, è stata approvata dalla FDA nel 1970. A differenza di molti anestetici, la ketamina ha dimostrato proprietà che erano vantaggiose in situazioni di trauma acuto – in particolare non ha causato depressione respiratoria e ipotensione – e si è rivelata molto utile per i soldati feriti durante la guerra del Vietnam. Da allora ha continuato a essere usata in medicina per l’induzione e il mantenimento dell’anestesia, spesso in combinazione con altri farmaci. Inoltre, la ketamina è comunemente usata nell’anestesia veterinaria, ed è usata come agente di prima linea nella chirurgia equina. Nel 2000, Berman e colleghi,1 dell’Università di Yale hanno riportato un significativo effetto antidepressivo entro 72 ore quando 7 individui depressi sono stati trattati con ketamina per via endovenosa in contrasto con un placebo salino.

Questo effetto antidepressivo ad azione rapida della ketamina è stato replicato da numerosi studi e ha portato a un significativo entusiasmo nella comunità psichiatrica per la possibilità di un nuovo meccanismo di azione per il trattamento della depressione. Fino all’approvazione della FDA per la TRD di quest’anno, tutti gli altri antidepressivi approvati dalla FDA – monoterapia e agenti di incremento – condividevano meccanismi d’azione che agivano sul sistema monoaminico, compresi i neurotrasmettitori serotonina, norepinefrina e dopamina.

L’ipotesi della monoammina della depressione risale al 1952 quando sia la reserpina (usata per trattare l’ipertensione) che l’iproniazide (usato per trattare la tubercolosi) hanno dimostrato di aumentare i livelli cerebrali delle monoammine serotonina, noradrenalina e dopamina, e contemporaneamente hanno trattato i sintomi della depressione. Alla fine l’iproniazide fu approvato dalla FDA come primo farmaco antidepressivo nel 1958, seguito dall’imipramina nel 1959. Anche se questi e tutti i successivi antidepressivi hanno mostrato efficacia clinica nel trattamento della depressione, spesso ci vogliono da 2 a 8 settimane per ottenere un miglioramento. Quindi, l’osservazione nel 2000 che la ketamina sembrava ridurre i sintomi depressivi entro 72 ore dal primo trattamento è stato un vero e benvenuto cambiamento di paradigma.

Un’esplosione di ricerca sulla ketamina e i suoi 2 isomeri, esketamina e arketamina, è seguita. Una ricerca su PubMed (12 aprile 2019; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) ha elencato 4669 articoli pubblicati con la parola di ricerca “ketamina” negli ultimi 5 anni. Anche se la ketamina è stata approvata dalla FDA come anestetico dal 1970, il suo uso nella depressione è stato off label, limitando notevolmente il suo accesso alla maggior parte degli individui depressi. La ketamina rimane off label per il trattamento della TRD, ma viene somministrata in tutti gli Stati Uniti da medici di varie specialità in cliniche di ketamina, dove di solito viene somministrata per via endovenosa, e senza un protocollo coerente.

Mancano studi a lungo termine per quantificare la durata del trattamento, la frequenza del trattamento, il dosaggio e la sicurezza a lungo termine. Una recente pubblicazione ha monitorato la tollerabilità a lungo termine in 14 pazienti che hanno ricevuto da 12 a 45 infusioni di ketamina per via endovenosa per un periodo da 14 a 126 settimane, senza che siano stati riportati effetti collaterali gravi a lungo termine.2

La storia dell’Isketamina: chiralità e stereoisomeria

Tutte le proteine, gli enzimi e i recettori sono composti da una sequenza centrale di aminoacidi. Quando la vita si è evoluta sul nostro pianeta, è stata fatta una scelta casuale ogni volta che un aminoacido aveva almeno un atomo di carbonio con 4 gruppi non collegati – il risultato è un sottoinsieme di aminoacidi con strutture speculari, uno presente nei sistemi viventi e l’altro assente. Questo risulta nel fenomeno della chiralità, per cui quando si guardano i gruppi attaccati all’atomo di carbonio, i gruppi dal più piccolo al più grande ruotano in senso orario o antiorario.

Molti farmaci, quando vengono sintetizzati, contengono una miscela 50:50 di questi composti chirali, e alcuni farmaci possono avere numerosi siti di carbonio chirali. A seconda della disposizione di questi 4 gruppi attaccati sull’atomo di carbonio, il farmaco è classificato come “es” o “S” per la rotazione sinistra, o “ar” o “R” per la rotazione destra. L’analogia comunemente usata è quella della “mano”. Anche se la mano sinistra e la mano destra sembrano identiche a prima vista, non sono sovrapponibili. Piuttosto, sono immagini speculari l’una dell’altra. Se aveste una serratura che richiede la struttura tridimensionale della vostra mano per aprirla, solo una mano funzionerebbe. Questi principi chimici di base creano il fenomeno dello stereoisomerismo, e nella maggior parte dei casi l’isomero “es” o l’isomero “ar” di una droga si lega in modo molto più stretto e pulito al suo recettore associato.

La ketamina è una miscela racemica, quindi quando viene sintetizzata contiene 50% di esketamina e 50% di arketamina. È risaputo che l’esketamina si lega circa 4 volte più strettamente al recettore del NMDA-glutammato rispetto all’arketamina. Tuttavia, entrambe le molecole hanno effetti rilevanti e significativi sui recettori nel cervello umano. Ogni isomero è metabolizzato dagli enzimi epatici, e alcuni dei metaboliti mantengono la chiralità, mentre altri no. Una letteratura di ricerca in evoluzione continua ad espandere la nostra comprensione delle differenze tra questi 2 isomeri, ma molto resta da imparare.

Janssen, il produttore di Spravato, ha scelto di sviluppare il suo spray intranasale con l’isomero esketamina. Gli studi iniziali di dosaggio hanno determinato le dosi IV di esketamina necessarie per ottenere un’efficacia a insorgenza rapida nei pazienti con TRD simile a quella della ketamina IV. Una volta stabilite queste concentrazioni sieriche per l’esketamina, Janssen ha sviluppato un sistema di erogazione spray intranasale per ottenere queste stesse concentrazioni e consentire la somministrazione intranasale. Al momento dell’approvazione di Spravato da parte della FDA, Janssen lo aveva studiato per 9 anni e in oltre 1700 pazienti con TRD.

Il viaggio verso l’approvazione di esketamina da parte della FDA

Dopo una significativa ricerca preclinica sull’esketamina e il successo dello sviluppo di un sistema di somministrazione intranasale in spray, sono stati completati cinque studi clinici di fase 3 (tre a breve termine; due a lungo termine) per studiare l’efficacia dell’esketamina in pazienti con TRD. Le dosi di esketamina che hanno dimostrato efficacia erano 56 mg e 84 mg. Lo studio clinico primario a breve termine, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 4 settimane, prevedeva che i pazienti con MDD resistente al trattamento, con almeno 2 trattamenti antidepressivi adeguati falliti nell’episodio attuale, venissero avviati a un nuovo antidepressivo (sertralina, escitalopram, venlafaxina XR, o duloxetina) contemporaneamente all’inizio del trattamento con ketamina intranasale o placebo intranasale.

I soggetti di questo studio erano abbastanza depressi, con un punteggio medio della Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) di 37 al momento della randomizzazione. Inoltre, un terzo dei partecipanti allo studio aveva una storia di ideazione suicida. L’endpoint primario di questo studio era il cambiamento nel punteggio MADRS totale dal basale alla fine dello studio al giorno 28. Il giorno 1 dello studio, i soggetti sono stati iniziati con un nuovo antidepressivo orale, che hanno continuato quotidianamente per tutto lo studio. Contemporaneamente, hanno ricevuto lo spray esketamine o lo spray placebo due volte alla settimana per le 4 settimane. Entro 24 ore dopo la prima dose di esketamina, la maggior parte della differenza di trattamento rispetto al placebo è stata vista. Da 24 ore dopo la dose fino al giorno 28, sia il gruppo esketamina che quello placebo hanno continuato a migliorare. Al giorno 28 esketamina spray/antidepressivo orale aveva migliorato il punteggio MADRS di una media di 4 punti (P = .02) rispetto al placebo spray/antidepressivo orale.

Il secondo studio era uno studio di mantenimento a lungo termine in pazienti con TRD che ha iniziato con 16 settimane di trattamento open-label con un nuovo antidepressivo orale insieme a esketamina. L’esketamina è stata somministrata due volte alla settimana per le prime 4 settimane (la fase di induzione), settimanalmente per le successive 4 settimane e poi settimanalmente o bisettimanalmente per le restanti 8 settimane (la fase di ottimizzazione di 12 settimane).

Alla settimana 16, sono stati identificati due sottogruppi: remitters stabili (un MADRS ≤ 12) o responders stabili (riduzione ≥ 50% del punteggio MADRS basale). A quel punto, dopo 16 settimane di esketamine spray/antidepressivo orale in aperto, i remitters e i responders sono entrati in fasi di mantenimento separate, che hanno comportato una randomizzazione in doppio cieco, controllata con placebo spray per un massimo di 80 settimane. Tutti i pazienti sono stati trattati con esketamina spray a dosaggio flessibile (56 mg o 84 mg) settimanalmente o a settimane alterne, o con placebo spray settimanalmente o a settimane alterne, oltre a continuare con il loro antidepressivo orale originale in etichetta aperta.

I remitters stabili su esketamina spray/antidepressivo orale sono ricaduti il 51% in meno rispetto al placebo spray/antidepressivo orale. I responders stabili con esketamine spray/antidepressivo orale hanno avuto una ricaduta del 70% in meno rispetto al placebo spray/antidepressivo orale.

Al momento dell’approvazione della FDA erano stati raccolti dati di sicurezza a 1 anno su oltre 800 pazienti, e un sottogruppo di pazienti è stato continuato in trattamento di mantenimento in aperto con esketamine spray/antidepressivo orale per un massimo di 96 settimane. Janssen e la FDA hanno stabilito un programma REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) per minimizzare gli effetti avversi gravi e per minimizzare il potenziale di diversione del farmaco, così come per fornire un database facilmente accessibile di tutti i trattamenti con Spravato.

Spravato è somministrato ai pazienti in cliniche certificate REMS, e il farmaco è fornito da farmacie certificate REMS. I pazienti che ricevono Spravato sono tenuti a rimanere in un ambiente supervisionato presso la clinica del fornitore di assistenza sanitaria per 2 ore dopo l’infusione nasale. Questo permette un monitoraggio continuo dei pazienti durante il periodo in cui è più probabile che si verifichino effetti avversi significativi (sedazione, dissociazione e pressione sanguigna elevata). Il protocollo REMS richiede che il paziente si astenga dal guidare o dall’impegnarsi in qualsiasi attività complessa fino al mattino seguente, dopo una notte di sonno. Maggiori informazioni sono disponibili su www.spravatohcp.com, e nell’inserto del prodotto approvato dalla FDA per Spravato.

La storia del meccanismo d’azione (MOA)

Ketamina, esketamina, e arketamina sono tutte classificate come antagonisti del recettore del glutammato NMDA, e in superficie questa è una descrizione accurata. Negli ultimi due decenni si è sviluppata una letteratura impressionante, compresi gli studi in vitro, gli studi sugli animali e gli studi sugli esseri umani, compresi gli studi di neuroimaging sui soggetti a cui è stata somministrata la ketamina o il placebo. Sebbene la ketamina contenga il 50% di esketamina e il 50% di arketamina, ciascuna di queste 3 formulazioni dimostra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche uniche, anche se con sovrapposizioni significative. Tuttavia, non dovrebbero essere considerate intercambiabili. C’è almeno un metabolita secondario, l’idrossi-nor-ketamina, che ha dimostrato attività antidepressiva nei topi; sembra essere legato al suo effetto a valle di aumentare il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF). La maggior parte della ricerca sulla comprensione del MOA fino ad oggi è stata fatta sulla chetamina racemica, che sarà rivista brevemente.

Una metafora ragionevole per la nostra attuale comprensione del MOA della chetamina è quella dei 6 scienziati bendati che sono tutti inconsapevolmente posti di fronte a diverse parti del corpo di un elefante e viene chiesto loro di descrivere l’oggetto di fronte a loro. Ognuno di loro descrive accuratamente le proprie osservazioni – la schiena, la gamba, la coda, la proboscide, l’orecchio e la zanna dell’elefante – e quando vengono messi in una stanza per discutere le loro conclusioni, ogni scienziato è confuso e perplesso dalle conclusioni degli altri. Come l’elefante, il MOA della ketamina rimane elusivo per noi, ma esistono dati clinici significativi che un giorno speriamo di integrare in una comprensione completa.

Segue un elenco di meccanismi putativi che possono contribuire all’effetto antidepressivo della ketamina:

– Effetti diretti sul recettore ionotropo del glutammato NMDA

– Effetti sul recettore ionotropo del glutammato AMPA

– Rilascio sinaptico secondario di glutammato dagli interneuroni in diversi circuiti

– Effetti secondari sugli interneuroni GABA

– Attività del metabolita secondario, idrossi-nor-ketamina

– Inibizione della fosforilazione della chinasi del fattore di elongazione eucariotico 2 (eEF2)

– Aumento dell’espressione del BDNF

– Aumento dell’espressione del recettore della tropomiosina chinasi B (TrKB)

– Attivazione della via di segnalazione del bersaglio mammifero della rapamicina (mTOR)

– Rapida diminuzione delle dimensioni dell’amigdala e del nucleo accumbens

– Rapido aumento delle dimensioni dell’ippocampo e della corteccia prefrontale

Per me, la parte più eccitante della storia della ketamina è una crescente letteratura di studi di neuroimaging che guardano ai cambiamenti strutturali e funzionali del cervello (in particolare l’ippocampo e la corteccia prefrontale) e l’aumento della connettività cerebrale globale, che sono osservati in studi umani per verificarsi entro ore e giorni di una singola dose di trattamento di ketamina. Districando il mosaico dei dati della ricerca, sembra che la ketamina in definitiva migliori la connettività cerebrale con una rapida diminuzione dei sintomi depressivi che sembra derivare da una serie di cascate a valle che culmina nell’attivazione di mTOR, che svolge un ruolo primario nella sinaptogenesi. È sorprendente che la struttura del cervello sembri ricablare in poche ore dopo una singola dose di ketamina – avvolgetevi il cervello!

Sarebbe negligente non menzionare uno studio pubblicato nel 2018 che ipotizza che i recettori degli oppioidi abbiano un ruolo primario nell’azione antidepressiva della ketamina.3 Williams e colleghi hanno esaminato il pretrattamento con naltrexone, seguito dalla somministrazione IV di ketamina. Il loro studio aveva un piccolo numero di partecipanti. Dei 30 adulti inizialmente arruolati in questo studio, 12 hanno completato il protocollo per consentire un’analisi ad interim irta di limitazioni. Due studi successivi del 2019 non hanno dimostrato alcuna interazione tra il recettore degli oppioidi mu e l’effetto antidepressivo ad azione rapida della ketamina.4,5

Conclusione

Quindi, la psichiatria ha finalmente attraversato un nuovo paradigma nel trattamento del TRD, portando il sistema del glutammato a bordo per unirsi alla modulazione dei sistemi monoaminici. L’esketamina è la prima di quella che speriamo sia una lunga lista di trattamenti non basati sulla monoammina per aiutare a migliorare la vita e il funzionamento dei molti individui che soffrono di TRD.

Disclosures:

Il dottor Miller riferisce di far parte del comitato consultivo di Janssen e dell’ufficio di presidenza per Spravato.

1. Berman RM, Cappiello A, Anand A, et al. Effetti antidepressivi della ketamina in pazienti depressi. Biol Psychiatry. 2000;47:351-354.

2. Wilkinson ST, Katz RB, Toprak M, et al. Risultati acuti e a lungo termine usando la ketamina come trattamento clinico allo Yale Psychiatric Hospital. J Clin Psychiatry. 2018;79:pii:17m11731.

3. Williams NR, Heifets BD, Blasey C, et al. Attenuazione degli effetti antidepressivi della ketamina mediante antagonismo dei recettori oppioidi. Am J Psychiatry. 2018;175:1205-1215.

4. Yoon G, Petrakis IL, Krystal JH. Associazione di naltrexone e ketamina combinati con sintomi depressivi in una serie di casi di pazienti con depressione e disturbo da uso di alcol. JAMA Psychiatry. 2019; 76:337-338.

5. Marton T, Barnes DE, Wallace A, et al. L’uso concomitante di buprenorfina, metadone o naltrexone non inibisce l’attività antidepressiva della ketamina. Biol Psychiatry. March 26, 2019; Epub ahead of print. â