Ms. B, età 22, è portato al dipartimento di emergenza (ED) dal suo compagno di stanza per la valutazione di confusione. La signora B ha una storia di emicrania e di disturbo depressivo maggiore e ha assunto fluoxetina, 40 mg/d, per 1 anno. Una settimana fa, ha iniziato l’amitriptilina, 50 mg/d, quando le sue emicranie sono diventate più frequenti. Secondo la sua compagna di stanza, la signora B. ha avuto un’emicrania al mattino presto e ha preso 2 dosi di sumatriptan, 50 mg. In seguito lamentò nausea e vomito, e quando la sua compagna di stanza tornò dal lavoro quella sera, la signora B era disorientata e i suoi muscoli delle gambe non smettevano di contrarsi.

Al pronto soccorso, la signora B è diaforetica e sempre più agitata. I test dell’alcool nel sangue e delle droghe nelle urine sono negativi. La glicemia è di 95 mg/dl. L’emocromo completo, il pannello metabolico di base, la funzionalità epatica e renale sono nei limiti della norma. Il suo esame fisico rivela una pressione sanguigna di 130/85 mm Hg, una frequenza cardiaca di 130 battiti al minuto, una frequenza respiratoria di 21 respiri al minuto e una temperatura corporea di 38,6°C (101. 4°F). Mioclono e iperreflessia colpiscono gli arti inferiori. La signora B viene ricoverata con una diagnosi preliminare di sindrome da serotonina (5-HT).

Sindrome da serotonina: Che cos’è?

La sindrome da serotonina è un evento avverso raro ma potenzialmente grave che deriva da un eccesso di attività serotoninergica ai recettori centrali e periferici 5-HT2A e 5-HT1A. La tossicità della sindrome da serotonina varia da relativamente lieve a grave e può essere letale. I sintomi si sviluppano rapidamente – entro poche ore – e possono includere stato mentale alterato, clono, tremore, ipertermia, diaforesi, tachicardia, midriasi e acatisia (Tabella 1).1-3 Fortunatamente, se riconosciuta prontamente e gli agenti offensivi vengono sospesi, la sindrome da serotonina spesso si risolve entro un paio di giorni.

La diagnosi differenziale include la sindrome neurolettica maligna (NMS), tossicità anticolinergica e ipertermia maligna.1 Differenziare la sindrome da serotonina dalla NMS può essere difficile. La NMS deriva dal blocco della dopamina; tuttavia, molti sintomi della NMS sono simili a quelli della sindrome da serotonina. Ottenere una storia di recente uso di farmaci e/o droghe illecite, condurre un esame fisico e valutare il decorso clinico del paziente aiuta a chiarire una probabile diagnosi. La NMS ha generalmente un esordio più lento – entro pochi giorni – e i pazienti dimostrano rigidità neuromuscolare e bradicinesia piuttosto che l’iperreattività neuromuscolare (mioclono, iperreflessia) vista con la sindrome da serotonina.

Tabella 1

Caratteristiche della sindrome da serotonina*

Recente aggiunta o aumento della dose di un agente serotoninergico

Tremore più iperreflessia

Rigidità muscolare più febbre più clono

Clono spontaneo clono

Clono oculare più agitazione o diaforesi

Clono induttivo più agitazione o diaforesi

*Una combinazione di queste caratteristiche può indicare una sindrome da serotonina

Fonte: References 1-3

Interazioni che aumentano il rischio

Un’interazione farmacologica è una risposta farmacologica o clinica ad una combinazione di farmaci che differisce dagli effetti noti degli agenti se somministrati da soli. Nel contesto della sindrome da serotonina, l’attività serotoninergica di un farmaco può essere aumentata come risultato di un’interazione farmacocinetica (PK), un’interazione farmacodinamica (PD), o una combinazione di entrambe.

Le interazioni PK possono risultare dalla co-somministrazione di un farmaco che altera i parametri di assorbimento, distribuzione, metabolismo o eliminazione di \>1 altri farmaci. Gli antidepressivi serotoninergici di solito sono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (CYP450). Qualsiasi farmaco che inibisce un enzima CYP450 responsabile della biotrasformazione di 1 di questi antidepressivi può aumentare l’esposizione all’antidepressivo e aumentare il rischio di sindrome da serotonina. Gli inibitori del CYP450 includono farmaci da prescrizione così come farmaci da banco (OTC) apparentemente benigni.

Le interazioni PD possono risultare da un effetto farmacologico additivo o sinergico causato dalla co-somministrazione di 2 agenti che producono lo stesso o simile risultato finale. Nel caso della signora B., gli agenti che inibiscono la ricaptazione della 5-HT (fluoxetina e amitriptilina) sono stati combinati con un agonista diretto della 5-HT (sumatriptan). Il risultante potenziamento della 5-HT attraverso 2 meccanismi distinti ha aumentato il rischio di sindrome da serotonina della signora B. Allo stesso modo, l’uso simultaneo di 2 agenti che potenziano la 5-HT attraverso meccanismi identici, come la combinazione di 2 inibitori della ricaptazione della serotonina, può anche aumentare il rischio di sindrome da serotonina ( Tabella 2 ).1

Anche una combinazione di interazioni PK e PD può aumentare il rischio di sindrome da serotonina. Per esempio, la signora B sta assumendo fluoxetina e amitriptilina per diversi motivi terapeutici. Entrambi questi agenti inibiscono la ricaptazione della 5-HT, potenziando la 5-HT. Inoltre, l’amitriptilina è un substrato del CYP2D6 e la fluoxetina è un robusto inibitore del CYP2D6. La co-somministrazione di fluoxetina con antidepressivi triciclici (TCA) si traduce in un aumento da 4 a 5 volte dell’esposizione al TCA, che può aumentare il rischio di sindrome da serotonina e altre conseguenze della tossicità del TCA.4,5

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