, noto anche come Suvorexant, è un farmaco antagonista del recettore dell’orexina utilizzato per l’insonnia. Mentre la maggior parte degli altri farmaci per l’insonnia, come Ambien e Lunesta, sono agonisti dei recettori dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA) e lavorano per rallentare gli inneschi neuronali, Belsomra è il primo farmaco a colpire l’orexina. L’orexina, conosciuta anche come ipocretina, è un neurotrasmettitore che si lega ai recettori per causare allerta e veglia. Prendendo di mira i recettori dell’orexina, Belsomra taglia i segnali che causano la veglia e il sonno. A causa di questa inibizione, un effetto collaterale comune di Belsomra è la sonnolenza, o sonnolenza del giorno dopo.

Funzione

I neuropeptidi orexina, e , possono eccitare i neuroni nel cervello e influenzare più sistemi, tra cui l’acetilcolina, dopamina, istamina e sistemi di noradrenalina. Questi neuropeptidi dell’orexina si legano a due sottotipi di recettori, il recettore 1 e il recettore 2 dell’orexina, entrambi i quali sono recettori accoppiati a proteine G (GPCR). I GPCRs possono percepire una molecola al di fuori della cellula e inviare un segnale attraverso la trasduzione per indurre le cellule a rispondere. Così, il legame dei due può controllare la veglia negli esseri umani. Negli studi, Orexin-B ha dimostrato di essere più selettivo nel legame, scegliendo di legarsi al recettore Orexin tipo 2 la maggior parte del tempo. L’Orexina-A ha mostrato un’uguale selettività ad entrambi i tipi di recettori. Belsomra è un antagonista doppio del recettore dell’orexina e ha la capacità di bloccare entrambi i recettori dell’orexina 1 e 2, inibendo così il legame dei neuropeptidi. Bloccando questa interazione, il sonno può verificarsi.

Highlights strutturali

Belsomra assume una conformazione simile a quella di un ferro di cavallo quando si lega alla tasca di legame ortosterico di uno o l’altro. Attraverso l’ostacolo sterico, questa conformazione a ferro di cavallo arresta il movimento del dominio transmembrana entrando in contatto con gli alfa-elici di tutti i domini transmembrana tranne il primo quando entra nel sito di legame del recettore. . I tipi di interazioni tra Belsomra ed entrambi i sottotipi del recettore dell’orexina includono le interazioni di Van Der Waals, l’impacchettamento aromatico attraverso i legami pi degli amminoacidi aromatici e il legame a idrogeno. Il legame a idrogeno più significativo si verifica tra l’ammide di Belsomra e la catena laterale del (recettore 1 dell’orexina), e la catena laterale del (recettore 2 dell’orexina). Anche le molecole d’acqua svolgono un ruolo nel legame a idrogeno attraverso la formazione di ponti tra il farmaco Belsomra stesso e i recettori dell’orexina Asn324 e . Le differenze strutturali dei siti di legame dei due recettori dell’orexina coinvolgono solo due aminoacidi: nel recettore 2 è nel recettore 1, mentre nel recettore 2 è nel recettore 1. .

Relazione con l’insonnia

L’insonnia è un disturbo del sonno che è visto essere causato principalmente dallo stress, e risulta in una cooperazione inefficiente tra le vie del sonno e della veglia del sistema di eccitazione. Il ramo del sistema di eccitazione che raggiunge l’ipotalamo laterale, che contiene il sistema di segnalazione dei neuropeptidi orexina-concentrati nella melatonina, è una delle aree più significativamente colpite della rete della veglia. Questo sistema di orexina è un importante promotore della veglia ed è più attivo durante gli sforzi per sostenere e mantenere l’eccitazione, mentre mostra poca attività durante il sonno. Le orexine mostrano poca attività durante il sonno perché i sistemi per promuovere la veglia sono bloccati dai neuroni del nucleo preottico ventrolaterale e quindi non possono sparare. Durante il sonno, questi neuroni del VLPO si attivano e formano densi ammassi contenenti GABA e galanina, che aiutano nella loro funzione di inibitori dell’eccitazione. Con l’insonnia, le strutture che regolano il sistema di eccitazione del paziente sono insolitamente attive durante il sonno, e quindi il sistema non riesce a disattivarsi. Belsomra è un farmaco che contrasta questo servendo come un doppio antagonista nelle sue interazioni con i recettori dell’orexina 1 e 2, allo scopo di disattivare il sistema di eccitazione in modo che i pazienti possano dormire con poca attività dell’orexina presente. Questo potrebbe anche esacerbare i sintomi della narcolessia, come l’attività orexina già poco sarebbe diminuita con grande rischio per i pazienti con il disturbo del sonno.