A Belsomra

, más néven Suvorexant, egy orexin receptor antagonista gyógyszer, amelyet álmatlanságra használnak . Míg a legtöbb más álmatlanság elleni gyógyszer, mint például az Ambien és a Lunesta, gamma-aminovajsav (GABA) receptor agonisták és a neuronális tüzelések lelassítására hatnak, a Belsomra az első olyan gyógyszer, amely az orexint célozza meg . Az orexin, más néven hipokretin, egy olyan neurotranszmitter, amely receptorokhoz kötődve éberséget és éberséget okoz. Az orexin receptorainak megcélzásával a Belsomra elvágja az ébrenlétet okozó jeleket, és alvást eredményez . E gátlás miatt a Belsomra gyakori mellékhatása a somnolencia vagy másnapi álmosság .

Funkció

Az orexin neuropeptidek, és , izgathatják az agy neuronjait és több rendszerre is hatással lehetnek, beleértve az acetilkolin, dopamin, hisztamin és noradrenalin rendszereket . Ezek az orexin neuropeptidek a receptorok két altípusához, az orexin receptor 1-hez és az orexin receptor 2-hez kötődnek, amelyek mindkettő G fehérjéhez kapcsolt receptor (GPCR) . A GPCR-ek képesek érzékelni egy molekulát a sejten kívül, és transzdukción keresztül jelet küldeni, hogy a sejtek reagáljanak . Így a kettő összekapcsolódása szabályozhatja az ébrenlétet az emberekben. A vizsgálatok során az Orexin-B szelektívebbnek bizonyult a kötődésben, az idő nagy részében a 2-es típusú Orexin-receptorhoz kötődik. Az Orexin-A azonos szelektivitást mutatott mindkét receptortípuson . A Belsomra kettős orexinreceptor-antagonista, és képes mind az 1., mind a 2. orexinreceptort blokkolni, így gátolja a neuropeptidek kötődését. Ennek a kölcsönhatásnak a blokkolásával alvás következhet be .

Szerkezeti jellemzők

A Belsomra egy patkóhoz hasonló konformációt vesz fel, amikor kötődik az egyik vagy a másik ortoszterikus kötőzsebéhez . A sztérikus akadályozás révén ez a patkó-konformáció megállítja a transzmembrán domén mozgását azáltal, hogy a receptor kötőhelyére lépve kapcsolatba lép az összes transzmembrán domén alfa-hélixével, kivéve az elsőt. . A Belsomra és mindkét orexinreceptor altípus közötti kölcsönhatások típusai közé tartoznak a Van Der Waals kölcsönhatások, az aromás pakolás az aromás aminosavak pi-kötésein keresztül, valamint a hidrogénkötés. A legjelentősebb hidrogénkötés a Belsomra amidja és az (Orexin receptor 1) oldallánca, valamint az (Orexin receptor 2) oldallánca között jön létre . A hidrogénkötésben a vízmolekulák is szerepet játszanak a Belsomra hatóanyag maga és az orexin receptorok Asn324 és . közötti hidak kialakításán keresztül . A két orexin receptor kötőhelyének szerkezeti különbségei csak két aminosavat érintenek: a receptor 2-ben a receptor 1, míg a receptor 2-ben a receptor 1 .

Kapcsolat az álmatlansággal

Az álmatlanság olyan alvászavar, amelyet többnyire a stressz okoz, és az arousal rendszer alvási és ébredési pályái közötti nem hatékony együttműködést eredményez. Az ébresztési rendszer laterális hipotalamuszba érkező ága, amely a melatoninkoncentrált orexin neuropeptid jelzőrendszert tartalmazza, az ébrenléti hálózat egyik legjelentősebben érintett területe. Ez az orexin-rendszer az ébrenlét egyik fő promótere, és az ébrenlét fenntartására és fenntartására irányuló erőfeszítések során a legaktívabb, míg alvás közben kevés aktivitást mutat. Az orexinek azért mutatnak kevés aktivitást alvás közben, mert az ébrenlétet elősegítő rendszereket a ventrolaterális preoptikus mag neuronjai blokkolják, és így nem tudnak tüzelni. Alvás közben ezek a VLPO neuronok aktiválódnak, és sűrű klasztereket alkotnak, amelyek GABA-t és galanint tartalmaznak, amelyek segítik az ébredést gátló funkciójukat. Álmatlanság esetén a beteg arousal rendszerét szabályozó struktúrák szokatlanul aktívak alvás közben, és így a rendszer nem képes deaktiválódni. A Belsomra egy olyan gyógyszer, amely ezt ellensúlyozza azáltal, hogy kettős antagonistaként szolgál az Orexin 1 és 2 receptorokkal való kölcsönhatásában, azzal a céllal, hogy deaktiválja az arousal rendszert annak érdekében, hogy a betegek kevés orexin aktivitás jelenlétében aludjanak. Ez a narkolepszia tüneteit is súlyosbíthatja, mivel az alvászavarban szenvedő betegek számára nagy kockázatot jelentene az amúgy is kevés orexinaktivitás csökkenése.