US Pharm. 2019;44(8)(Specialty&Oncology suppl)3-7.
ABSTRACT: Systeeminen lupus erythematosus (SLE) on autoimmuunisairaus, joka ilmenee eriasteisena elinten ja järjestelmien osallistumisena. Hoitoon kuuluvat tällä hetkellä malarialääkkeet, glukokortikoidit, immunosuppressantit ja biologiset lääkkeet. SLE:n viivästynyt diagnoosi ja heikentynyt elämänlaatu edellyttävät sekä luokituksen että hoidon parantamista. American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism -luokituskriteereissä ehdotetaan pistejärjestelmää luokituksen parantamiseksi. SLE:n tutkimus jatkuu, ja useita lääkkeitä on eri kehitysvaiheissa.
Systeeminen lupus erythematosus (SLE) on krooninen autoimmuunisairaus, jonka diagnosointi ja hoito on haastavaa sen kliinisen heterogeenisyyden ja tuntemattoman syyn vuoksi. Toisin kuin terveillä henkilöillä, SLE-potilailla on T- ja B-soluja, jotka reagoivat potilaan omiin nukleiinihappoihin ja sitoviin proteiineihin. Nämä autoreaktiiviset T- ja B-solut aiheuttavat autovasta-aineita, jotka johtavat tulehdukseen, kudosvaurioihin ja mahdollisesti potilaan oman immuunijärjestelmän aiheuttamiin loppuelinten vaurioihin. On arveltu, että geneettisillä ja ympäristötekijöillä on merkitystä SLE:n etiologiassa.1
Epidemiologiset tutkimukset osoittavat, että SLE:n esiintyvyys on suurempi naisilla – pääasiassa hedelmällisessä iässä olevilla naisilla – kuin miehillä, suhde on 10:1. SLE:n ilmaantuvuus eri puolilla maailmaa on noin 1-10 tapausta 100 000 henkilöä/vuosi kohti, ja esiintyvyys vaihtelee 20-70 tapausta 100 000 henkilöä/vuosi kohti. Afrikkalaista, aasialaista tai latinalaisamerikkalaista syntyperää olevilla henkilöillä on suurempi riski sairastua SLE:hen kuin eurooppalaista syntyperää olevilla henkilöillä.1
Tauti ilmenee jokaisella ihmisellä eri tavoin, ja siihen osallistuu eriasteisesti elimiä ja järjestelmiä. Vaurioituneita elinjärjestelmiä ovat iho, nivelet, munuaiset, keuhkot, keskushermosto (CNS) ja verenkiertoelimistö. Alkuvaiheen oireisiin kuuluvat usein väsymys, nivelrikko ja tyypillinen perhosihottuma. Nämä oireet eivät kuitenkaan ole välttämättömiä diagnoosin tekemiseksi. Muita tautiin liittyviä komplikaatioita ovat vaskuliitti, hiustenlähtö, suun haavaumat, nefriitti, perikardiitti, perifeerinen neuropatia, kognitiivinen heikentyminen, ahdistuneisuus ja masennus.2,3
Vaikea SLE voi johtaa elintärkeiden elinten, kuten aivojen ja munuaisten, tulehdukseen. Hermoston tulehdus voi johtaa muistihäiriöihin, sekavuuteen, aivohalvauksiin ja jopa kouristuskohtauksiin. Munuaisten tulehdus, jota kutsutaan lupusnefriitiksi (LN), voi vaurioittaa munuaisia ja niiden kykyä suodattaa verta. 35 %:lla SLE-potilaista todetaan LN:ää SLE-diagnoosin yhteydessä, ja 50-60 %:lle kehittyy LN 10 vuoden kuluessa SLE-diagnoosista. Vaikeusaste vaihtelee luokasta I luokkaan V, ja munuaisten vajaatoiminnan sattuessa potilaat voivat tarvita dialyysihoitoa tai munuaisensiirtoa.4 Komplikaatiot voivat olla osa alkuesiintymää, mutta ne voivat myös kehittyä ajan myötä taudin edetessä.
SLE:tä ei pidä sekoittaa lääkkeistä johtuvaan lupus erythematosukseen (DILE). DILE:tä yleisesti aiheuttavia lääkkeitä ovat mm. hydralatsiini, prokainamidi, isoniatsidi, minosykliini, diltiatseemi ja tuumorinekroositekijän (TNF) estäjät. Vaikka niveltulehdus ja väsymys voivat olla samankaltaisia, DILE-potilailla on harvemmin elinvaurioita tai dermatologisia oireita. DILE:n puhkeamisia on havaittu kuukausista jopa vuosiin liitännäislääkkeen aloittamisen jälkeen, ja oireet häviävät muutamassa viikossa lääkkeen lopettamisen jälkeen.5
Tällaisten vaihtelevien esitystapojen vuoksi palveluntarjoajilta voi kulua vuosia diagnoosin saamiseen, mikä johtaa lisääntyneeseen sairastavuuteen ja potilaan raportoiman elämänlaadun heikkenemiseen. Vuoden 2019 tutkimuksessa käytettiin terveyteen liittyvää elämänlaatua (HRQoL) SLE-potilaiden fyysisen, psyykkisen ja sosiaalisen tilan arvioimiseksi. Tässä tutkimuksessa arvioitiin 6 510 potilasta käyttäen 36-kohtaista lyhyttä terveyskyselyä (SF-36), jonka pistemäärät vaihtelivat välillä 0-100; korkeammat pistemäärät merkitsevät parempaa terveydentilaa. SLE-potilaiden fyysisen osan pistemäärä oli 46,10 ja psyykkisen osan pistemäärä 50,37. Näiden potilaiden fyysiset ja psyykkiset arvot olivat alhaisemmat kuin väestöllä ja muilla kroonisilla sairauksilla, kuten tyypin 2 diabeteksella ja verenpainetaudilla, elävillä potilailla. SLE:n alhaisempi ilmaantuvuus saattaa johtaa riittämättömiin terveyspalveluihin ja siten alhaisempiin HRQoL-pisteisiin tässä väestössä.6 Vaikka nykyiset hoidot ovat parantaneet potilaiden elämänlaatua, tyydyttämättömiä tarpeita on edelleen. Viivästyneen diagnoosin ja heikomman elämänlaadun lisäksi sellaiset ongelmat kuin riittämätön taudinhallinta, liitännäissairaudet ja hoidon toksisuus edellyttävät tutkimuksen lisäämistä, jotta tautia voitaisiin ymmärtää paremmin ja jotta voitaisiin kehittää uusia tuotteita.7
Suositukset ja luokitukset
SLE:n aiempiin luokituksiin kuuluvat American College of Rheumatology (ACR) -kriteerit, jotka on tarkistettu vuonna 1997, ja vuonna 2012 julkaistut systemisen lupuksen kansainväliset yhteistyöklinikoiden kriteerit (SLICC). Tällä hetkellä ACR ja Euroopan reumaliitto (EULAR) tekevät yhteistyötä uusien SLE-luokitusten kehittämiseksi. Uudet luokitukset esiteltiin ensimmäisen kerran ACR/Association of Rheumatology Health Professionals -järjestön vuosikokouksessa 2017 San Diegossa, Kaliforniassa. Uusissa luokituksissa käytetään painotettua lähestymistapaa eikä merkkejä/oireita koskevaa vähimmäisvaatimusta, kuten aiemmissa ACR:n ja SLICC:n kriteereissä.
ACR-luokitusjärjestelmässä on 11 kriteeriä, joista neljän on täytyttävä, jotta SLE voidaan luokitella.8,9 SLICC:n merkit ja oireet luokitellaan joko kliinisiin tai immunologisiin. Potilaiden on täytettävä neljä näistä kriteereistä, vähintään yksi kliininen ja yksi immunologinen piirre, tai heillä on oltava biopsiassa todettu LN sen lisäksi, että heillä on positiivinen antinukleaarinen vasta-aine (ANA) tai kaksoisketjuisen DNA:n vasta-aineet, jotta heidät voidaan luokitella SLE:ksi.10
Luonnoksessa ACR:n ja EULAR:n luokittelukriteereiksi käytetään pistemäärittelyä 22:n merkin ja oireen osalta. Kullekin merkille tai oireelle annetaan arvo, ja potilaan on saatava vähintään 10 pistettä ja hänen ANA-titterinsä on oltava vähintään 1:80 ihmisen epiteeli-2 (HEp-2) -positiivisilla soluilla tai vastaava, jotta hän täyttää SLE:n luokittelukriteerit. Tämän painotetun luokittelun etuja ovat muun muassa sellaisten potilaiden arviointi, jotka eivät täytä aiempien luokittelujärjestelmien vähimmäisvaatimuksia, sekä sen selvittäminen, onko korkeamman pistemäärän saaneilla potilailla huonompi hoitotulos. Näiden uusien luokitusten herkkyys on 96,2 % ja spesifisyys 94,43 %.11 Verrattuna ACR:n vuoden 1997 kriteerien 77-91 %:n herkkyyteen ja 91-96 %:n spesifisyyteen uusien kriteerien herkkyys on parantunut ja spesifisyys samanlainen. Verrattuna vuoden 2012 SLICC-kriteerien 92-99 %:n herkkyyteen ja 74-88 %:n spesifisyyteen uusilla kriteereillä on samanlainen herkkyys ja parantunut spesifisyys.12 Parantunut herkkyys ja spesifisyys verrattuna aiempiin kriteereihin kokonaisuutena auttavat luokittelemaan SLE:n tarkemmin.13-15 Ks. taulukko 1, jossa on kattava vertailu näistä kriteereistä.
Hoito
SLE:n vaikeusasteet ja hoitoa vaativat komplikaatiot ovat moninaisia. Hoito riippuu esiintymistavasta, ja vaihtoehtoja ovat malarialääkkeet, glukokortikoidit, immunosuppressantit ja biologiset lääkkeet. Tulehduksen ja kivun hoitoon voidaan käyttää myös ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID).
Hydroksiklorokiini (HCQ): HCQ on malarialääke, joka on hyväksytty SLE:n hoitoon vuonna 1957. Sitä käytetään ihon manifestaatioiden ja niveltulehduksen sekä aktiivisen munuaistaudin hoitoon samanaikaisen immunosuppressiivisen hoidon kanssa.16 HCQ:ta annetaan usein yhdessä systeemisten glukokortikoidien kanssa ensilinjan hoitona pitkäaikaistulosten ja kokonaiseloonjäämisen parantamiseksi.17 HCQ:ta käyttävillä potilailla on verkkokalvotoksisuuden riski, ja heiltä edellytetään rutiininomaisia silmätutkimuksia. Tämän riskin minimoimiseksi potilaita olisi annosteltava enintään 5 mg/kg/vrk todellisen ruumiinpainon mukaan. Jos potilaat eivät reagoi HCQ:lle, klorokiinia voidaan harkita; siihen liittyy kuitenkin suurempi retinopatian riski, ja sitä on seurattava tarkasti.
GLUKOKORTIKOIDIT (GC): GC-lääkkeitä, joita käytetään usein, ovat metyyliprednisoloni ja prednisoni. Näitä aineita käytetään nopean kliinisen vasteen ja tulehduksen vähenemisen aikaansaamiseksi potilailla, joilla on vaikea SLE, jolla on aktiivisia ilmenemismuotoja. Pulssihoitona voidaan käyttää 500-1 000 mg metyyliprednisolonia päivittäin 3-5 päivän ajan tai 0,5-1 mg/kg prednisonin kapenevaa annostelua, jotta potilaat voivat siirtyä alku- tai sopeutumishoidon ajaksi. Suurempien lyhytaikaisten GC-annosten lisäksi jotkut potilaat saattavat tarvita pienempiä pitkäaikaisannoksia taudin hallitsemiseksi. Potilaita pidetään usein prednisoniekvivalenttiannoksilla <7,5 mg/vrk, jotta vältetään haittavaikutukset, kuten GC:n aiheuttama osteoporoosi.16
Immunosuppressantit: Immunosuppressantteja ovat atsatiopriini (AZA), mykofenolaattimofetiili (MMF) ja syklofosfamidi (CYC). Nämä aineet on tarkoitettu potilaille, joilla on LN sekä potilaille, joilla on muita merkittäviä elinvaurioita. Kuviossa 1 esitetty hoitoalgoritmi on peräisin ACR:stä, ja siinä kuvataan yksityiskohtaisesti luokan III ja IV LN:n hoito. Luokan III ja IV LN:ää sairastaville potilaille aloitetaan joko MMF tai matala-/korkeaannoksinen CYC potilaan etnisyydestä riippuen. Alkuvaiheen hoitoa jatketaan 6 kuukauden ajan ennen annoksen pienentämistä tai lääkkeen vaihtamista.4 AZA on hoitovaihtoehto, kun tilanne paranee alkuhoidon jälkeen; se on kuitenkin MMF:ää tehottomampi LN:n remissiota ylläpitävässä hoidossa, mutta sitä harkitaan raskaana oleville potilaille, koska MMF:n ja CYC:n käyttö on teratogeenista.4,16
Biologiset aineet: SLE:n hoidossa käytettäviä biologisia aineita ovat rituksimabi ja belimumabi, molemmat monoklonaalisia vasta-aineita. Rituksimabi kohdistuu B-soluihin, ja sitä käytetään SLE:n munuais- ja keskushermosto-oireiden hoitoon. Tämä aine on tunnustettu toisen tai kolmannen linjan aineeksi aktiivisen taudin hoidossa. Belimumabi kohdistuu B-soluja aktivoivaan tekijään, B-lymfosyyttien stimulaattoriin (BLyS).18 Belimumabi on hyväksytty käytettäväksi aktiivisessa taudissa yhdessä tavanomaisten hoitojen, kuten GC-lääkkeiden, malarialääkkeiden, NSAID-lääkkeiden, MMF:n ja AZA:n kanssa. Sitä ei kuitenkaan suositella käytettäväksi samanaikaisesti CYC:n tai muiden biologisten lääkkeiden kanssa.16,19 Se on viimeisin FDA:n hyväksymä lääke SLE:n hoitoon; ennen belimumabin hyväksyntää vuonna 2011 SLE:n hoitoon ei ollut hyväksytty uusia lääkkeitä yli 50 vuoteen.20
Muut aineet: SLE:n hoitoon käytetään edellä lueteltujen lääkkeiden lisäksi myös muita lääkkeitä, joita käytetään SLE:n hoitoon off-label. Näihin kuuluvat tautia muuttavat reumalääkkeet (DMARD-lääkkeet), kuten metotreksaatti, leflunomidi ja kalsineuriinin estäjät (takrolimuusi ja siklosporiini). Myös muita biologisia lääkkeitä, kuten TNF:n estäjiä, abataseptia ja tocilitsumabia, harkitaan.16
Hoidon tavoitteet: Hoitotavoitteet yksilöllistetään siten, että pyritään saavuttamaan remissio, estämään uusien elinvaurioiden syntyminen ja parantamaan potilaan elämänlaatua. Tähän voi kuulua taudin aktiivisuuden seuranta (esimerkiksi sellaisilla välineillä kuin Safety of Estrogens in Lupus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index; Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 , Systemic Lupus Activity Measure-Revised tai British Isles Lupus Assessment Group -mittari), tulevien taudinpurkausten ehkäiseminen ja pyrkimys pienentää GC:n annoksia ja samanaikaisia lääketoksisuuksia.21
Lääkkeet
Nykyaikaiset aineet auttavat SLE:n ylläpito- ja oireenmukaiseen hoitoon. SLE:n tyydyttämätön tarve ja vaihtelevuus edellyttävät uusia kohdennettuja hoitoja, joilla hoitoa voidaan parantaa epäspesifistä immunosuppressiota pidemmälle. Monet aineet ovat kuitenkin tulleet ja menneet putkilinjoilta saamatta hyväksyntää. Vuoden 2019 alussa rigerimodi (Lupuzor), interferoni-alfa (IFN) kinoidi, atasikepti ja obekselimabi ovat vaiheen III tutkimusten eri vaiheissa, ja niiden hyväksymistä odotetaan kovasti. Uusien lääkkeiden kehityskohteita ovat muun muassa suuren histokompatibiliteettikompleksin (MHC) luokan II reseptorit, IFN-alfa, BLyS/a proliferaatiota indusoiva ligandi (APRIL) ja CD19/FcyRIIb-reseptorit. Muita mahdollisia uusia tuotteita, jotka on jo hyväksytty Yhdysvalloissa mutta joita ei tällä hetkellä ole tarkoitettu SLE:n hoitoon, ovat ustekinumabi ja barikitinibi, jotka kohdistuvat interleukiini (IL)-12/IL-23:n ja Janus-kinaasi (JAK)1/JAK2:n estäjiin. Näiden aineiden lisätutkimukset ovat perusteltuja.
Rigerimodi (Lupuzor): Rigerimodi on kehitteillä oleva uusi aine, joka moduloi autoreaktiivisten T-solujen aktivaatiota kohdistumalla MHC-luokan II reseptoreihin ja estää siten elimistön autovasta-aineiden tuotannon ja siitä johtuvan immuunivasteen. Tämä immuunikaskadin alkupään kohde eroaa nykyisistä valmisteista, jotka kohdistuvat B-solutasolle. Vaiheen III tuloksia on raportoitu, ja rigerimodi on saanut FDA:lta fast track -luokituksen sekä erityisen protokolla-arvioinnin.22 Rigerimodi on osa Managed Access Program -ohjelmaa, joka mahdollistaa lääkkeiden varhaisen saatavuuden potilaille ennen uuden lääkehakemuksen (NDA) hyväksyntää; se on myös osa jatkotutkimusta, jonka tulokset odotetaan saatavan vuonna 2019.23 Rigerimodi etenee hyväksymisprosessissa.24
IFN-alfa- kinoidi: IFN-alfa- kinoidi on ainutlaatuinen valmiste. Muista tuotteista poiketen IFN-alfa-kinoidi pistetään IM-injektiona osallistujalle immunisaationa. Tuote koostuu kompleksista, jossa on inaktivoitua IFN-alfaa ja T-helpereitä stimuloivaa kantajaproteiinia. Kompleksi saa aikaan vasta-ainetuotannon IFN-alfaa vastaan, jota SLE-potilailla tuotetaan liikaa ja joka aiheuttaa tulehduksen. Vasta-ainetuotanto ehkäisee tätä tulehdusta. Vaiheen IIb-tutkimus osoitti tilastollista merkitsevyyttä sekä steroidien käytön että IFN-alfa-arvon vähenemisessä viikolla 36. FDA on myöntänyt aineelle fast track -statuksen, ja se etenee kohti vaiheen III tutkimusta.25,26
Atacicept: Atacicept vaikuttaa estämällä B-solujen aktivaatiojärjestelmiä kohdistumalla BLyS:ään ja APRIL:iin.18 Sen vaiheen IIb tutkimuksessa potilaille annettiin viikoittaisia SC-injektioita joko 75 mg, 150 mg tai lumelääkettä. Potilaat, joiden tautiaktiivisuus oli lähtötilanteessa korkea, saavuttivat todennäköisemmin alhaisen tautiaktiivisuuden, lupuksen alhaisen tautiaktiivisuuden tilan (LLDAS) ja remissioasteen 48 viikon kuluttua, kun he käyttivät 150 mg:n ataciceptia kuin 75 mg:n ataciceptia tai lumelääkettä käyttäneet potilaat. Ataasikeptihoidon yhteydessä havaittiin myös taudinpurkausten väheneminen ja hyväksyttävä turvallisuusprofiili. Lääke etenee vaiheen III tutkimuksiin.27-29
Obexelimab: Obekselimabi (XmAb5871) kohdistuu CD19- ja FcyRIIb-reseptoreihin, jotka aktivoituessaan estävät B-solujen toimintaa. Vaiheen II tutkimuksessa osallistujilla, jotka saavuttivat lupusaktiivisuuden vähenemisen, kun immunosuppressiiviset lääkkeet, malarialääkkeitä lukuun ottamatta, oli positiivinen suuntaus näiden parannusten säilyttämisessä, kun heille annettiin obekselimabia. Myös tämä aine on etenemässä vaiheen III tutkimuksiin.30
Ustekinumabi (Stelera): Ustekinumabi on IL-12- ja IL-23-antagonisti, joka on aiemmin hyväksytty plakkipsoriaasin, nivelpsoriaasin ja Crohnin taudin hoitoon. Vaiheen II tutkimuksessa ustekinumabi saavutti tutkimuksen ensisijaiset päätetapahtumat: 62 % ustekinumabia saaneista potilaista saavutti SLEDAI-2K responder index 4 (SRI-4) -vasteen viikolla 24 verrattuna 33 %:iin lumelääkettä saaneista potilaista. Tämä valmiste on tällä hetkellä mukana vaiheen III tutkimuksessa ja siihen rekrytoidaan potilaita.31
Barikitinibi (Olumiant): Barititinibi on JAK1- ja JAK2-estäjä, joka estää proinflammatorisia sytokiineja. Se hyväksyttiin vuonna 2018 ensimmäiseen käyttöaiheeseensa, nivelreumaan.32 Valmisteen vaiheen II tutkimus SLE:n hoidossa osoitti tilastollisesti merkitsevää paranemista niveltulehduksen ja ihottuman oireissa ja oireissa, SRI-4-vasteessa, soihdun vähenemisessä, LLDAS-arvoissa ja kipeytyneiden nivelten määrässä potilailla, jotka saivat barititinibia 4 mg päivittäin. Barikitinibi on edennyt vaiheen III tutkimukseen, ja FDA on myöntänyt sille fast track -statuksen.33,34
Pipeline: SLE:n hoitoputkesta on tullut vankka ja dynaaminen verrattuna viimeiseen 50 vuoteen, jolloin lääkkeitä on kehitetty tätä tautia varten. Näiden lääkeaineiden lisäksi meneillään on monia vaiheen II tutkimuksia, jotka on kuvattu taulukossa 2. Nämä aineet kohdistuvat sytokiineihin, solunsisäiseen signalointiin, kostimulaatioon, proteasomeihin ja fuusioproteiineihin. Lääkkeet voidaan lopettaa, ja usein ne lopetetaankin, missä tahansa kehitysvaiheessa. Vaikka valmisteilla on tällä hetkellä niin paljon lääkkeitä, todennäköisyys, että ne hyväksytään kaikissa vaiheissa, on pieni. Biotechnology Innovation Organization (BIO) käynnisti tutkimuksen kliinisen lääkekehityksen onnistumisprosentista 1 103 yritykseltä yhdeksän vuoden ajalta (2006-2015). Autoimmuunilääkkeillä oli 11,1 prosentin todennäköisyys saada FDA:n hyväksyntä vaiheessa I, 17 prosentin todennäköisyys vaiheessa II, 53,5 prosentin todennäköisyys vaiheessa III ja 86 prosentin todennäköisyys NDA:n tai biologisen lisenssihakemuksen jättämisen jälkeen.35 Vaikka monet SLE-lääkkeet ovat tällä hetkellä vaiheissa II ja III, BIO:n tutkimuksesta saadut tiedot ennustavat valitettavasti, että hyväksynnän todennäköisyys on pieni.
Johtopäätös
SLE:n hoito on edistynyt merkittävästi viime vuosikymmenen aikana; SLE:n hoito on kuitenkin monimutkaista, ja siihen liittyy lukuisia komplikaatioita ja erilaisia hoitovaihtoehtoja. Potilaat tarvitsevat kattavan hoitosuunnitelman sekä taudin että hoidon aiheuttamien komplikaatioiden hoitoa ja hallintaa varten. Apteekkarit voidaan integroida SLE-potilaiden hoitoon erityisesti lääkkeiden seurannassa, lääkkeiden noudattamisessa ja haittavaikutusten hallinnassa sekä rokotuspalveluissa ja kivunhoidossa. Kun lääkeyhtiöt kiinnostuvat yhä enemmän SLE:stä, myös valmisteilla olevien tutkimuslääkkeiden määrä lisääntyy edelleen, ja ehkäpä ne voittavat todennäköisyydet ja johtavat lääkkeiden hyväksymiseen.
1. Pons-Estel GJ, Alarcón GS, Scofield L, et al. Understanding the epidemiology and progression of systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum. 2010;39(4):257-268.
2. NIH U.S. National Library of Medicine. Systeeminen lupus erythematosus. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/systemic-lupus-erythematosus#sourcesforpage. Accessed November 24, 2018.
3. CDC. Systeeminen lupus erythematosus. 17. lokakuuta 2018. www.cdc.gov/lupus/facts/detailed.html. Accessed November 24, 2018.
4. Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res. 2012;64(6):797-808.
5. Mahdis S, Chin HH, Chauhan K. Lääkkeiden aiheuttama lupus erythematosus. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2019. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441889. Accessed June 28, 2019.
6. Gu M, Cheng Q, Wang X, et al. The impact of SLE on health-related quality of life assessed with SF-36: a systemic review and meta-analysis. Lupus. 2019;28(3):371-382.
7. Lateef A, Petri M. Unmet medical needs in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther. 2012;14(suppl 4):S4.
8. Pisetsky DS, Gilkeson G, St. Clair EW. Systeeminen lupus erythematosus. Med Clin. 1997;81(1):113-128.
9. Vu Lam N-CG, Maria V, Bieniek ML. Systeeminen lupus erythematosus: perusterveydenhuollon lähestymistapa diagnoosiin ja hoitoon. Am Fam Physician. 2016;94(4):284-294.
10. Petri M, Orbai A-M, Alarcón GS, et al. Derivation and validation of the systemic lupus international collaborating clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2677-2686.
11. Zoler ML. Uudet SLE:n luokittelukriteerit nollaavat taudin määritelmän. MDedge. June 22, 2018. www.mdedge.com/rheumatologynews/article/168702/lupus-connective-tissue-diseases/new-sle-classification-criteria. Viitattu 19. lokakuuta 2018.
12. Freeman S. SLE-luokituskriteerit toimivat hyvin validointitutkimuksessa. MDedge. June 22, 2018. www.mdedge.com/rheumatologynews/article/168694/lupus-connective-tissue-diseases/sle-classification-criteria-perform. Accessed June 22, 2018.
13. Petri M, Goldman D, Magder LS. Validation of proposed EULAR/ACR SLE classification criteria versus SLICC SLE classification criteria (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
14. Adamichou C, Nikolopoulos D, Bortoluzzi A, et al. Increased sensitivity of the new (2017) and the 2012 SLICC as compared to the ACR 1997 classification criteria in early systemic lupus erythematosus (SLE): the 2017 and 2012 criteria may classify non-overlapping subgroups of patients (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
15. Cunha JS, Gilek-Seibert K. Systeeminen lupus erythematosus: katsaus diagnoosin kliiniseen lähestymistapaan ja päivitys nykyisistä kohdennetuista hoidoista. RI Med J. 2016;99(12):23-27.
16. Thong B, Olsen NJ. Systeemisen lupus erythematosuksen diagnoosi ja hoito. Rheumatology (Oxford). 2017;56(suppl 1):i3-i13.
17. Muangchan C, van Vollenhoven RF, Bernatsky SR, et al. Treatment algorithms in systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res. 2015;67(9):1237-1245.
18. Cogollo E, Silva MA, Isenberg D. Atasikeptin profiili ja sen mahdollisuudet systeemisen lupus erythematosuksen hoidossa. Drug Des Devel Ther. 2015;9:1331-1339.
19. Kim SS, Kirou KA, Erkan D. Belimumabi systeemisen lupus erythematosuksen hoidossa: päivitys kliinikoille. Ther Adv Chronic Dis. 2012;3(1):11-23.
20. Wallace DJ. Systeemisen lupus erythematosuksen lääkekehityksen kehitys. Nat Rev Rheumatol. 2015;11:616-620.
21. van Vollenhoven RF, Mosca M, Bertsias G, et al. Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: recommendations from an international task force. Ann Rheum Dis. 2014;73:958-967.
22. Lupuzor. ImmuPharma PLC. www.immupharma.co.uk/folio/lupuzor. Viitattu 22. lokakuuta 2018.
23. Corporate Update (lehdistötiedote). Lontoo, Englanti: ImmuPharma; 7. syyskuuta 2018. www.immupharma.co.uk/wp-content/uploads/2018/09/IMM-September-2018-Corporate-Update.pdf. Accessed October 22, 2018.
24. LupuzorTM:n pivotaalisen vaiheen III huipputulokset (lehdistötiedote). Lontoo, Englanti: ImmuPharma PLC; 17. huhtikuuta 2018. www.immupharma.co.uk/top-line-results-lupuzor-pivotal-phase-iii-trial/. Viitattu 22. lokakuuta 2018.
25. Neovacs ilmoittaa IFN-alfa-kinoidin vaiheen IIB-tutkimuksen tuloksista lupuksen hoidossa, mikä mahdollistaa kliinisen kehittämisen etenemisen vaiheeseen III . Pariisi, Ranska ja Boston, MA: Neovacs; 3. heinäkuuta 2018. https://neovacs.fr/wp-content/uploads/2018/07/854553.pdf. Viitattu 22. lokakuuta 2018.
26. Neovacs ilmoittaa kliinisen neuvoa-antavan lautakunnan kokouksesta IFN-K:n vaiheen III tutkimuksen suunnittelemiseksi lupuksessa (lehdistötiedote). Pariisi, Ranska; Boston, MA: Neovacs; 31. tammikuuta 2019. https://neovacs.fr/wp-content/uploads/2019/01/neovacs-_-cab-phase-iii_engversion_final-pdf. Viitattu 10. helmikuuta 2018.
27. Morand E, Merrill J, Isenberg DA, ym. matalan tautiaktiivisuuden ja remissioiden saavuttaminen SLE-potilailla, jotka aloittivat korkean tautiaktiivisuuden kanssa atakitseptin vaiheen IIb adress II -tutkimuksessa ja sen pitkäaikaislaajennuksessa (abstrakti). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
28. Shen J, Papasouliotis O, Samy E, et al. Ataciceptin annoksen perustelu vaiheen 3 tutkimuksessa potilailla, joilla on korkea tautiaktiivisuus ja autovasta-ainepositiivinen SLE (abstrakti). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
29. Mumal I. Atacicept, B-soluihin kohdistuva proteiini, vähensi lupuksen puhkeamisia kliinisissä tutkimuksissa. 9. huhtikuuta 2018. Lupus News Today. https://lupusnewstoday.com/2018/04/09/atacicept-reduced-lupus-flares-in-two-clinical-trials. Luettu 20. tammikuuta 2019.
30. Xencor ilmoittaa XmAb®5871:n vaiheen 2 tutkimuksen huipputulokset systeemisen lupus erythematosuksen hoidossa ja myöhään julkaistun abstraktin valinnan esitettäväksi ACR:n vuosikokouksessa 2018 (lehdistötiedote). Monrovia, CA: Xencor; 5. lokakuuta 2018. https://investors.xencor.com/news-releases/news-release-details/xencor-announces-topline-results-phase-2-study-xmabr5871. 5. lokakuuta 2018.
31. Van Vollenhoven RF, Hahn BH, Tsokos GC, et al. Ustekinumabin, IL-12:n ja IL-23:n estäjän, teho ja turvallisuus potilailla, joilla on aktiivinen systeeminen lupus erythematosus: monikeskuksisen, kaksoissokkoutetun, vaiheen 2 satunnaistetun, kontrolloidun tutkimuksen tulokset. Lancet. 2018;392(10155):1330-1339.
32. FDA hyväksyy Olumiant® (barikitinibi) 2 mg:n tabletit aikuisten hoitoon, joilla on kohtalaisesti tai vaikeasti aktiivinen nivelreuma . Indianapolis, IN: Eli Lilly and Co; 1. kesäkuuta 2018. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-olumiantr-baricitinib-2-mg-tablets-treatment-adults. 22. lokakuuta 2018.
33. Wallace DJ, Furie RA, Tanaka Y, et al. Baricitinibin käyttö systeemisen lupus erythematosuksen hoidossa: kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu, vaiheen 2 tutkimus. Lancet. 2018;392(10143):222-231.
34. FDA myöntää fast track -nimityksen barikitinibin kehitysohjelmalle systeemisen lupus erythematosuksen (SLE) hoitoon (lehdistötiedote). Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 13. joulukuuta 2018. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-grants-fast-track-designation-baricitinib-development.
35. Thomas DW, Burns J, Audette J, et al. Kliinisen kehityksen onnistumisprosentit 2006-2015. www.bio.org/sites/default/files/Clinical%20Development%20Success%20Rates%202006-2015%20-%20BIO,%20Biomedtracker,%20Amplion%202016.pdf. Viitattu 1. helmikuuta 2019.
36. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov. Accessed April 11, 2019.
37. Kemp A. Update on TULIP 1 phase III trial for anifrolumab in systemic lupus erythematosus (lehdistötiedote). Cambridge, Englanti: AstraZeneca; August, 31 2018. www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2018/update-on-tulip-1-phase-iii-trial-for-anifrolumab-in-systemic-lupus-erythematosus-31082018.html. 22. lokakuuta 2018.
38. Crawford JJ, Johnson AR, Misner DL, et al. Discovery of GDC-0853: voimakas, selektiivinen ja ei-kovalenttinen brutonin tyrosiinikinaasin estäjä varhaisessa kliinisessä kehityksessä. J Med Chem. 2018;61(6):2227-2245.
39. UCB ja Biogen julkistavat huipputulokset dapirolitsumabipegolin vaiheen 2B tutkimuksesta systeemisessä lupus erythematosuksessa . Bryssel, Belgia ja Cambridge, MA: Biogen; 23. lokakuuta 2018. http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/ucb-and-biogen-announce-topline-results-phase-2b-study. 10. marraskuuta 2018.
40. Biotest AG: Vaiheen IIa tutkimus osoittaa Biotestin monoklonaalisen vasta-aineen BT-063 suotuisan turvallisuus- ja siedettävyysprofiilin systeemisen lupus erythematosuksen (SLE) hoidossa (lehdistötiedote). Dreieich, Saksa:
www.biotest.com/de/en/investor_relations/news_and_publications/biotest_press_releases/press_detail.cfm?instance_ID=2768&cmfaction=xmldetail.xmldetail.detailview&showdetails=1709363. Biotest AG; 19. heinäkuuta 2018. Viitattu 1. toukokuuta 2019.
41. Schafer PH, Ye Y, Wu L, et al. Cereblon-modulaattori iberdomidi indusoi transkriptiotekijöiden Ikaros ja Aiolos hajoamista: immunomodulaatio terveillä vapaaehtoisilla ja merkitys systeemiseen lupus erythematosukseen. Ann Rheum Dis. 2018;77(10):1516-1523.
42. Piperdi B, Ling Y-H, Liebes L, et al. Bortezomib: vaikutusmekanismin ymmärtäminen. Mol Cancer Ther. 2011;10(11):2029.
43. Idorsia aloittaa moniannoksisen teho- ja turvallisuustutkimuksen kenerimodilla systeemisen lupus erythematosuksen hoidossa (lehdistötiedote). Allschwil, Sveitsi: Idorsia; 7. tammikuuta 2019. www.idorsia.com/media/news-details?newsId=2230487. Accessed January 20, 2019.
44. Beguem Alankus Y, Grenningloh R, Haselmayer P, et al. Brutonin tyrosiinikinaasin (BTK) esto estää tulehduksellisten makrofagien erilaistumisen: mahdollinen rooli RA:ssa ja SLE:ssä (abstrakti). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
45. Furie R, Werth VP, Merola JF, et al. Biib059, monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu bdca2:een, osoittaa todisteita biologisesta aktiivisuudesta tutkittavilla, joilla on ihonalainen lupus. Lupus Sci Med. 2017;4(suppl 1):A35.
46. Burge DJ, Eisenman J, Byrnes-Blake K, et al. RSLV-132:n, RNaasi-Fc-fuusioproteiinin turvallisuus, farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka systeemisessä lupus erythematosuksessa: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus. Lupus. 2016;26(8):825-834.