US Pharm. 2019;44(8)(Specialty&Oncology suppl)3-7.

ABSTRACT: El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune que se presenta con diversos grados de afectación de órganos y sistemas. El tratamiento actual incluye antimaláricos, glucocorticoides, inmunosupresores y biológicos. El retraso en el diagnóstico del LES y la disminución de la calidad de vida justifican una mejora en la clasificación y en el tratamiento. Los criterios de clasificación del American College of Rheumatology/Liga Europea contra el Reumatismo proponen un sistema de puntos para mejorar la clasificación. La investigación en el LES continúa con varios fármacos en diversas fases de desarrollo.

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune crónica cuyo diagnóstico y tratamiento es un reto debido a su heterogeneidad clínica y a su causa desconocida. A diferencia de los individuos sanos, los pacientes con LES tienen células T y B que reaccionan a los ácidos nucleicos y a las proteínas de unión del propio paciente. Estos linfocitos T y B autorreactivos dan lugar al desarrollo de autoanticuerpos que conducen a la inflamación, el daño tisular y la posible lesión de órganos finales infligida por el propio sistema inmunitario del paciente. Se especula que los factores genéticos y ambientales desempeñan un papel en la etiología del LES.1

Los estudios epidemiológicos muestran una mayor frecuencia de LES en las mujeres -predominantemente mujeres en edad fértil- que en los hombres, con una proporción de 10:1. Las tasas de incidencia del LES en todo el mundo son aproximadamente de 1 a 10 por 100.000 personas/año, y las tasas de prevalencia oscilan entre 20 y 70 por 100.000 personas/año. Las personas de ascendencia africana, asiática o hispana tienen un mayor riesgo de presentar LES que las personas de ascendencia europea.1

La enfermedad se presenta de forma diferente en cada persona, con distintos grados de afectación de órganos y sistemas. Los sistemas orgánicos afectados son la piel, las articulaciones, los riñones, los pulmones, el sistema nervioso central (SNC) y el sistema hematopoyético. La presentación inicial suele incluir fatiga, artralgia y la característica erupción en forma de mariposa. Sin embargo, estos síntomas no son necesarios para el diagnóstico. Otras complicaciones asociadas a la enfermedad son la vasculitis, la alopecia, las ulceraciones bucales, la nefritis, la pericarditis, la neuropatía periférica, el deterioro cognitivo, la ansiedad y la depresión.2,3

El LES grave puede provocar la inflamación de órganos vitales como el cerebro y los riñones. La inflamación del sistema nervioso puede provocar problemas de memoria, confusión, accidentes cerebrovasculares e incluso convulsiones. La inflamación de los riñones, denominada nefritis lúpica (NL), puede dañar el riñón y su capacidad para filtrar la sangre; el 35% de los pacientes con LES presentan NL en el momento del diagnóstico y entre el 50% y el 60% desarrollan NL en los 10 años siguientes al diagnóstico del LES. La gravedad oscila entre la clase I y la V, y en caso de insuficiencia renal, los pacientes pueden requerir diálisis o trasplante de riñón.4 Las complicaciones pueden formar parte de la presentación inicial, pero también pueden desarrollarse con el tiempo a medida que la enfermedad progresa.

El LES no debe confundirse con el lupus eritematoso inducido por fármacos (DILE). Los fármacos que suelen causar LESB son la hidralazina, la procainamida, la isoniazida, la minociclina, el diltiazem y los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF). Aunque la presentación puede ser similar en cuanto a artralgias y fatiga, es menos probable que los pacientes con LESIF presenten daños orgánicos o manifestaciones dermatológicas. Se han observado brotes de LESIF meses o años después del inicio del fármaco afiliado, y los síntomas se resuelven a las pocas semanas de la interrupción.5

Debido a estas variabilidades en la presentación, los proveedores pueden tardar años en llegar a un diagnóstico, lo que lleva a un aumento de la morbilidad y una disminución de la calidad de vida informada por el paciente. Un estudio de 2019 utilizó la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) para evaluar las condiciones físicas, mentales y sociales de los pacientes con LES. Este estudio evaluó a 6.510 pacientes utilizando la Encuesta de Salud de Forma Corta de 36 ítems (SF-36) con puntuaciones que van de 0 a 100; las puntuaciones más altas implican un mejor estado de salud. Los pacientes con LES mostraron una puntuación del componente físico de 46,10 y una puntuación del componente mental de 50,37. Estos pacientes obtuvieron una puntuación física y mental inferior a la de la población general y a la de los pacientes con otras enfermedades crónicas, como la diabetes tipo 2 y la hipertensión. La menor tasa de incidencia del LES puede dar lugar a servicios sanitarios inadecuados y, en consecuencia, a puntuaciones de CVRS más bajas entre esta población.6 Aunque los tratamientos actuales han mejorado la calidad de vida de los pacientes, sigue habiendo necesidades no cubiertas. Además del retraso en el diagnóstico y la disminución de la CV, problemas como el control insuficiente de la enfermedad, las comorbilidades y las toxicidades del tratamiento justifican un aumento de la investigación para comprender mejor la enfermedad, así como para desarrollar nuevos productos.7

Directrices y clasificaciones

Las clasificaciones anteriores del LES incluyen los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR), revisados en 1997, y los criterios de las Clínicas Colaboradoras Internacionales de Lupus Sistémico (SLICC) publicados en 2012. Actualmente, el ACR y la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) están colaborando para desarrollar nuevas clasificaciones para el LES. Las nuevas clasificaciones se presentaron por primera vez en la reunión anual del ACR/Asociación de Profesionales de la Salud de Reumatología de 2017 en San Diego, California. Las nuevas clasificaciones utilizan un enfoque ponderado en lugar de un requisito mínimo de signos/síntomas, como lo hicieron los criterios anteriores del ACR y del SLICC.

El sistema de clasificación del ACR consta de 11 criterios; cuatro de ellos deben cumplirse para la clasificación del LES.8,9 Los signos y síntomas del SLICC se clasifican como clínicos o inmunológicos. Los pacientes deben cumplir cuatro de estos criterios, con al menos un rasgo clínico y otro inmunológico, o ser diagnosticados de LN probado por biopsia además de tener un anticuerpo antinuclear (ANA) positivo o anticuerpos anti ADN de doble cadena para ser clasificados como LES.10

En el borrador de los criterios de clasificación ACR/EULAR, se utiliza un sistema de puntos para los 22 signos y síntomas. A cada signo o síntoma se le asigna un valor, y un paciente debe obtener al menos 10 puntos y presentar un título de ANA de al menos 1:80 en células epiteliales-2 humanas (HEp-2) positivas, o un equivalente, para cumplir los criterios de clasificación del LES. Las ventajas de esta clasificación ponderada incluyen la evaluación de los pacientes que no cumplen los criterios mínimos en los esquemas de clasificación anteriores, así como la identificación de si los pacientes con una puntuación más alta presentan peores resultados. Estas nuevas clasificaciones demuestran una sensibilidad del 96,2% y una especificidad del 94,43%.11 En comparación con la sensibilidad del 77% al 91% y la especificidad del 91% al 96% de los criterios del ACR de 1997, los nuevos criterios han mejorado la sensibilidad y tienen una especificidad similar. En comparación con la sensibilidad del 92% al 99% y la especificidad del 74% al 88% de los criterios del SLICC de 2012, los nuevos criterios tienen una sensibilidad similar y una especificidad mejorada.12 La mejora de la sensibilidad y la especificidad, en comparación con los criterios anteriores en su conjunto, ayudan a clasificar el LES con mayor precisión.13-15 Véase la tabla 1 para una comparación exhaustiva de estos criterios.

Tratamiento

Hay muchos niveles de gravedad y complicaciones del LES que requieren tratamiento. El tratamiento depende de la presentación y las opciones incluyen antimaláricos, glucocorticoides, inmunosupresores y productos biológicos. También pueden utilizarse antiinflamatorios no esteroideos (AINE) para tratar la inflamación y el dolor.

Hidroxicloroquina (HCQ): La HCQ es un agente antipalúdico aprobado para el LES en 1957. Se utiliza para tratar las manifestaciones cutáneas y la artralgia, así como la enfermedad renal activa, con tratamiento inmunosupresor concomitante.16 La HCQ se administra a menudo con agentes glucocorticoides sistémicos como tratamiento de primera línea para mejorar los resultados a largo plazo y la supervivencia global.17 Los pacientes que utilizan HCQ corren el riesgo de sufrir toxicidad en la retina y deben someterse a exámenes oftalmológicos rutinarios. Para minimizar este riesgo, los pacientes deben recibir una dosis máxima de 5 mg/kg/día según el peso corporal real. Si los pacientes no responden a la HCQ, puede considerarse la cloroquina; sin embargo, conlleva un mayor riesgo de retinopatía y debe vigilarse estrechamente.

Glucocorticoides (GC): Los GC que se utilizan con frecuencia incluyen la metilprednisolona y la prednisona. Estos agentes se utilizan para conseguir una respuesta clínica rápida y una disminución de la inflamación en pacientes que presentan casos graves de LES con manifestaciones activas. La terapia de pulso de 500-1.000 mg de metilprednisolona al día durante 3-5 días o la disminución de 0,5-1 mg/kg de prednisona pueden utilizarse para servir de puente a los pacientes durante la terapia inicial o de ajuste. Además de las dosis más altas de GC a corto plazo, algunos pacientes pueden necesitar dosis más bajas a largo plazo para controlar su enfermedad. A menudo se mantiene a los pacientes con dosis equivalentes de prednisona de <7,5 mg/día para evitar efectos adversos, como la osteoporosis inducida por la GC.16

Inmunosupresores: Los inmunosupresores incluyen la azatioprina (AZA), el micofenolato mofetilo (MMF) y la ciclofosfamida (CYC). Estos agentes están indicados en pacientes con LN, así como en pacientes con otras afectaciones orgánicas significativas. El algoritmo de tratamiento que se muestra en la figura 1 es una adaptación del ACR y describe en detalle el tratamiento de la NL de clase III y IV. Los pacientes que presentan LN de clase III y IV se inician con MMF o dosis bajas/altas de CYC, dependiendo de la etnia del paciente. El tratamiento inicial se mantiene durante 6 meses antes de reducir la dosis o cambiar de agente.4 La AZA es una opción de tratamiento cuando se produce una mejoría tras el tratamiento inicial; sin embargo, es menos eficaz que el MMF en el mantenimiento de la remisión de la NL, pero se considera para las pacientes embarazadas, ya que el MMF y el CYC son teratogénicos.4,16

Agentes biológicos: Los agentes biológicos utilizados en el tratamiento del LES incluyen rituximab y belimumab, ambos anticuerpos monoclonales. Rituximab se dirige a las células B y se utiliza para tratar las presentaciones renales y del SNC del LES. Este fármaco está reconocido como agente de segunda o tercera línea para la enfermedad activa. El belimumab se dirige al factor de activación de las células B, el estimulador de los linfocitos B (BLyS).18 El belimumab está aprobado para su uso en la enfermedad activa junto con los tratamientos estándar, como los GC, los antimaláricos, los AINE, el MMF y la AZA. Sin embargo, no se recomienda su uso concomitante con CYC u otros biológicos.16,19 Es el fármaco más reciente aprobado por la FDA para el LES; antes de la aprobación de belimumab en 2011, no había habido ningún fármaco nuevo aprobado para el LES desde hacía más de 50 años.20

Otros agentes: Además de los agentes mencionados anteriormente, hay otros agentes que se utilizan fuera de la etiqueta para tratar el LES. Entre ellos se encuentran los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD), como el metotrexato, la leflunomida y los inhibidores de la calcineurina (tacrolimus y ciclosporina). También se consideran otros productos biológicos, como los inhibidores del TNF, abatacept y tocilizumab.16

Objetivos de la terapia: Los objetivos terapéuticos se individualizan con la intención de lograr la remisión, prevenir un mayor daño orgánico y mejorar la CdV del paciente. Esto puede incluir la monitorización de la actividad de la enfermedad (con instrumentos como el Safety of Estrogens in Lupus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index; Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 , Systemic Lupus Activity Measure-Revised, o British Isles Lupus Assessment Group measure); la prevención de futuras reagudizaciones; y el objetivo de disminuir las dosis de GC y las toxicidades farmacológicas concomitantes.21

Fármacos de referencia

Los agentes actuales ayudan al mantenimiento y al tratamiento sintomático del LES. La necesidad insatisfecha y la variabilidad del LES justifican nuevas terapias dirigidas para mejorar aún más el tratamiento más allá de la inmunosupresión inespecífica. Sin embargo, muchos agentes han entrado y salido de las líneas de producción sin obtener la aprobación. A principios de 2019, el rigerimod (Lupuzor), el interferón-alfa (IFN) kinoide, el atacicept y el obexelimab se encuentran en diversas fases de investigación de fase III, y su aprobación es muy esperada. Las dianas para el desarrollo de nuevos fármacos incluyen los receptores del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II, el IFN-alfa, el ligando inductor de la proliferación BLyS/a (APRIL) y los receptores CD19/FcyRIIb. Otros posibles productos novedosos que ya están aprobados en Estados Unidos pero que no están indicados actualmente para el LES son ustekinumab y baricitinib, que se dirigen a los inhibidores de la interleucina (IL)-12/IL-23 y de la Janus quinasa (JAK)1/JAK2, respectivamente. Se justifica una mayor investigación de estos agentes.

Rigerimod (Lupuzor): Rigerimod es un nuevo agente en desarrollo que modula la activación de las células T autoreactivas dirigiéndose a los receptores MHC de clase II, impidiendo así la producción de autoanticuerpos por parte del organismo y su consiguiente respuesta inmunitaria. Este objetivo de la cascada inmunitaria difiere de los productos existentes que se dirigen a los niveles inferiores de las células B. Se han comunicado los resultados de la fase III, y el rigerimod ha recibido la designación de vía rápida, así como una evaluación especial del protocolo por parte de la FDA.22 El rigerimod forma parte del Programa de Acceso Gestionado, que permite el acceso temprano a la medicación para los pacientes antes de la aprobación de la Solicitud de Nuevo Medicamento (NDA); también forma parte de un estudio de extensión cuyos resultados se prevén para 2019.23 El rigerimod está avanzando en el proceso de aprobación.24

IFN-alfa Kinoid: El IFN-alfa kinoid es un producto único en la línea de producción. A diferencia de los otros productos, el IFN-alfa kinoid se inyecta por vía IM en el participante como una inmunización. El producto está compuesto por un complejo con IFN-alfa inactivado y una proteína portadora estimuladora de las células T. El complejo provoca la producción de anticuerpos contra el IFN-alfa, que se produce en exceso en los pacientes con LES y provoca inflamación. La producción de anticuerpos previene esta inflamación. El estudio de fase IIb mostró significación estadística en la reducción del uso de esteroides, así como del IFN-alfa en la semana 36. La FDA ha concedido al agente el estatus de vía rápida y está avanzando hacia la investigación de fase III.25,26

Atacicept: Atacicept actúa inhibiendo los sistemas de activación de las células B dirigiéndose a BLyS y APRIL.18 Se administraron inyecciones semanales SC de 75 mg, 150 mg o placebo a los pacientes en su estudio de fase IIb. Los pacientes con niveles elevados de actividad de la enfermedad al inicio tuvieron más probabilidades de alcanzar los criterios de valoración de baja actividad de la enfermedad, estado de baja actividad de la enfermedad lúpica (LLDAS) y remisión a las 48 semanas tomando atacicept 150 mg que los que tomaron 75 mg o placebo. También se observó una reducción de los brotes y un perfil de seguridad aceptable con el tratamiento con atacicept. El agente está pasando a la fase III de investigación.27-29

Obexelimab: Obexelimab (XmAb5871) se dirige a los receptores CD19 y FcyRIIb que inhiben la actividad de las células B cuando se activan. En el estudio de fase II, los participantes que lograron una reducción de la actividad del lupus cuando se les retiró la medicación inmunosupresora, excluyendo los antimaláricos, mostraron una tendencia positiva a mantener estas mejoras cuando se les administró obexelimab. Este agente también está pasando a la fase III de investigación.30

Ustekinumab (Stelera): Ustekinumab es un antagonista de la IL-12 y la IL-23 previamente aprobado para la psoriasis en placas, la artritis psoriásica y la enfermedad de Crohn. En un estudio de fase II, ustekinumab cumplió los criterios de valoración primarios del estudio, ya que el 62% de los pacientes que recibieron ustekinumab obtuvieron una respuesta del índice de respuesta SLEDAI-2K 4 (SRI-4) en la semana 24, en comparación con el 33% de los pacientes que recibieron placebo. Este producto está actualmente inscrito en una investigación de fase III y se está reclutando para ella.31

Baricitinib (Olumiant): Baricitinib es un inhibidor de JAK1 y JAK2 que bloquea las citoquinas proinflamatorias. Fue aprobado en 2018 para su primera indicación, la artritis reumatoide.32 El ensayo de fase II del producto para el LES demostró una mejora estadísticamente significativa en los signos y síntomas de la artritis y la erupción, la respuesta al SRI-4, la reducción de los brotes, el LLDAS y el recuento de articulaciones sensibles en los pacientes que recibieron baricitinib 4 mg diarios. Baricitinib ha pasado a la fase III de investigación y la FDA le ha concedido el estatus de «fast-track».33,34

Línea de producción: La cartera de productos para el LES se ha vuelto sólida y dinámica en comparación con los últimos 50 años de desarrollo de fármacos para esta enfermedad. Junto con estos agentes, hay muchas investigaciones de fase II en curso, como se describe en la Tabla 2. Estos agentes se dirigen a las citoquinas, la señalización intracelular, la coestimulación, los proteasomas y las proteínas de fusión. Los fármacos pueden ser, y a menudo lo son, terminados en cualquier fase de desarrollo. A pesar de la gran cantidad de fármacos que se están desarrollando actualmente, la probabilidad de aprobación a lo largo de todas las fases es baja. La Organización de Innovación Biotecnológica (BIO) inició un estudio sobre la tasa de éxito en el desarrollo de fármacos clínicos de 1.103 empresas en un periodo de 9 años (2006-2015). Los fármacos autoinmunes tenían una probabilidad del 11,1% de ser aprobados por la FDA desde la fase I, una probabilidad del 17% en la fase II, una probabilidad del 53,5% en la fase III y una probabilidad del 86% después de la presentación de la NDA o de la solicitud de licencia biológica.35 Aunque actualmente hay muchos agentes para el LES en fase II y III, los datos de este estudio de la BIO lamentablemente predicen una baja probabilidad de aprobación.

Conclusión

El tratamiento del LES ha avanzado significativamente en la última década; sin embargo, el manejo del LES es complejo, con multitud de complicaciones y diversas opciones de tratamiento. Los pacientes requieren un plan integral de atención y manejo de las complicaciones tanto de la enfermedad como de la terapia. Los farmacéuticos pueden integrarse en el cuidado de los pacientes con LES, especialmente en las áreas de monitorización de fármacos, adherencia y gestión de efectos adversos, así como en los servicios de vacunación y manejo del dolor. A medida que las empresas farmacéuticas se interesan cada vez más por el LES, los fármacos en fase de investigación también seguirán aumentando y, tal vez, superen las expectativas y conduzcan a la aprobación de productos.

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