Frau B, 22 Jahre, wird von ihrer Mitbewohnerin in die Notaufnahme gebracht, um ihre Verwirrtheit zu untersuchen. Frau B. hat eine Vorgeschichte von Migräne und einer schweren depressiven Störung und nimmt seit 1 Jahr Fluoxetin, 40 mg/d, ein. Vor einer Woche begann sie mit Amitriptylin, 50 mg/d, als ihre Migräneanfälle häufiger wurden. Nach Angaben ihrer Mitbewohnerin hatte Frau B. frühmorgens eine Migräne und hatte 2 Dosen Sumatriptan, 50 mg, eingenommen. Später klagte sie über Übelkeit und Erbrechen, und als ihre Mitbewohnerin am Abend von der Arbeit zurückkam, war Frau B. desorientiert und ihre Beinmuskeln hörten nicht auf zu zucken.

In der Notaufnahme ist Frau B. schweißgebadet und zunehmend unruhig. Der Blutalkoholtest und der Urintest auf Drogen sind negativ. Der Blutzuckerspiegel beträgt 95 mg/dL. Ein komplettes Blutbild, ein Basis-Stoffwechselpanel, Leber- und Nierenfunktionstests liegen im Normbereich. Die körperliche Untersuchung ergibt einen Blutdruck von 130/85 mm Hg, eine Herzfrequenz von 130 Schlägen pro Minute, eine Atmungsfrequenz von 21 Atemzügen pro Minute und eine Körpertemperatur von 38,6 °C (101,4 °F). Ihre unteren Extremitäten sind von Myoklonus und Hyperreflexie betroffen. Frau B. wird mit der vorläufigen Diagnose eines Serotonin (5-HT)-Syndroms eingeliefert.

Serotonin-Syndrom: Was ist es?

Das Serotonin-Syndrom ist eine seltene, aber potenziell schwerwiegende Nebenwirkung, die auf eine übermäßige serotonerge Aktivität an zentralen und peripheren 5-HT2A- und 5-HT1A-Rezeptoren zurückzuführen ist. Die Toxizität des Serotoninsyndroms reicht von relativ leicht bis schwer und kann tödlich sein. Die Symptome entwickeln sich schnell – innerhalb von Stunden – und können einen veränderten mentalen Status, Klonus, Tremor, Hyperthermie, Diaphorese, Tachykardie, Mydriasis und Akathisie umfassen (Tabelle 1).1-3 Glücklicherweise verschwindet das Serotonin-Syndrom oft innerhalb weniger Tage, wenn es rechtzeitig erkannt und die schädigenden Wirkstoffe abgesetzt werden.

Die Differentialdiagnose umfasst das neuroleptische maligne Syndrom (NMS), anticholinerge Toxizität und maligne Hyperthermie.1 Die Unterscheidung zwischen Serotonin-Syndrom und NMS kann schwierig sein. NMS ist das Ergebnis einer Dopaminblockade; viele NMS-Symptome ähneln jedoch denen des Serotoninsyndroms. Zur Klärung der wahrscheinlichen Diagnose ist es wichtig, eine Anamnese des jüngsten Konsums von Medikamenten und/oder illegalen Drogen zu erheben, eine körperliche Untersuchung durchzuführen und den klinischen Verlauf des Patienten zu bewerten. NMS beginnt im Allgemeinen langsamer – innerhalb weniger Tage – und die Patienten zeigen eine neuromuskuläre Rigidität und Bradykinesie und nicht die neuromuskuläre Hyperreaktivität (Myoklonus, Hyperreflexie), die beim Serotoninsyndrom beobachtet wird.

Tabelle 1

Merkmale des Serotonin-Syndroms*

Rezenter Zusatz oder Dosissteigerung eines serotonergen Wirkstoffs

Tremor plus Hyperreflexie

Muskelsteifigkeit plus Fieber plus Klonus

Spontaner Klonus

Augenklonus plus Unruhe oder Diaphorese

Induzierbarer Klonus plus Unruhe oder Diaphorese

*Eine Kombination dieser Merkmale kann auf ein Serotoninsyndrom hinweisen

Quelle: Referenzen 1-3

Interaktionen, die das Risiko erhöhen

Eine Arzneimittelinteraktion ist eine pharmakologische oder klinische Reaktion auf eine Kombination von Medikamenten, die sich von den bekannten Wirkungen der Wirkstoffe unterscheidet, wenn sie einzeln verabreicht werden. Im Zusammenhang mit dem Serotonin-Syndrom kann die serotonerge Aktivität eines Arzneimittels durch eine pharmakokinetische (PK) Wechselwirkung, eine pharmakodynamische (PD) Wechselwirkung oder eine Kombination aus beidem verstärkt werden.

PK-Wechselwirkungen können sich aus der gleichzeitigen Verabreichung eines Arzneimittels ergeben, das die Absorption, die Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidungsparameter von \>1 anderen Medikamenten verändert. Serotonerge Antidepressiva werden in der Regel durch Cytochrom P450 (CYP450)-Enzyme metabolisiert. Jedes Arzneimittel, das ein CYP450-Enzym hemmt, das für die Biotransformation eines dieser Antidepressiva verantwortlich ist, kann die Exposition gegenüber dem Antidepressivum erhöhen und das Risiko eines Serotoninsyndroms steigern. Zu den CYP450-Inhibitoren gehören sowohl verschreibungspflichtige Medikamente als auch scheinbar harmlose rezeptfreie Arzneimittel.

PD-Wechselwirkungen können sich aus einer additiven oder synergistischen pharmakologischen Wirkung ergeben, die durch die gleichzeitige Verabreichung von zwei Wirkstoffen verursacht wird, die das gleiche oder ein ähnliches Endergebnis erzielen. Im Fall von Frau B. wurden Mittel, die die 5-HT-Wiederaufnahme hemmen (Fluoxetin und Amitriptylin), mit einem direkten 5-HT-Agonisten (Sumatriptan) kombiniert. Die daraus resultierende Potenzierung von 5-HT über zwei verschiedene Mechanismen erhöhte das Risiko eines Serotoninsyndroms bei Frau B. In ähnlicher Weise kann die gleichzeitige Einnahme von zwei Wirkstoffen, die 5-HT über identische Mechanismen verstärken, wie z. B. die Kombination von zwei Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, ebenfalls das Risiko eines Serotonin-Syndroms erhöhen (Tabelle 2).1

Eine Kombination von PK- und PD-Interaktionen kann ebenfalls das Risiko eines Serotonin-Syndroms erhöhen. Zum Beispiel nimmt Frau B. Fluoxetin und Amitriptylin aus unterschiedlichen therapeutischen Gründen ein. Beide Wirkstoffe hemmen die 5-HT-Wiederaufnahme und verstärken somit 5-HT. Außerdem ist Amitriptylin ein Substrat für CYP2D6, und Fluoxetin ist ein starker CYP2D6-Inhibitor. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluoxetin mit trizyklischen Antidepressiva (TCA) führt zu einer 4- bis 5-fachen Erhöhung der TCA-Exposition, was das Risiko eines Serotonin-Syndroms und anderer Folgeerscheinungen der TCA-Toxizität erhöhen kann.4,5