US Pharm. 2019;44(8)(Specialty&Oncology suppl)3-7.

ABSTRACT: Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autoimmunerkrankung, die sich durch eine unterschiedlich starke Beteiligung von Organen und Systemen auszeichnet. Die Behandlung umfasst derzeit Antimalariamittel, Glukokortikoide, Immunsuppressiva und Biologika. Die verzögerte Diagnose des SLE und die verminderte Lebensqualität rechtfertigen eine Verbesserung der Klassifizierung und der Behandlung. Die Klassifizierungskriterien des American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism schlagen ein Punktesystem zur Verbesserung der Klassifizierung vor. Die Forschung auf dem Gebiet des SLE wird fortgesetzt, und mehrere Medikamente befinden sich in verschiedenen Entwicklungsstadien.

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die aufgrund ihrer klinischen Heterogenität und der unbekannten Ursache schwer zu diagnostizieren und zu behandeln ist. Im Gegensatz zu gesunden Menschen verfügen Patienten mit SLE über T- und B-Zellen, die auf die eigenen Nukleinsäuren und Bindungsproteine des Patienten reagieren. Diese autoreaktiven T- und B-Zellen führen zur Entwicklung von Autoantikörpern, die zu Entzündungen, Gewebeschäden und möglichen Verletzungen der Endorgane durch das eigene Immunsystem des Patienten führen. Es wird vermutet, dass genetische und umweltbedingte Faktoren bei der Ätiologie des SLE eine Rolle spielen.1

Epidemiologische Studien zeigen, dass Frauen – vor allem Frauen im gebärfähigen Alter – häufiger an SLE erkranken als Männer, und zwar in einem Verhältnis von 10:1. Die Inzidenzraten des SLE liegen weltweit bei etwa 1 bis 10 pro 100.000 Personenjahre, und die Prävalenzraten reichen von 20 bis 70 pro 100.000 Personenjahre. Personen afrikanischer, asiatischer oder hispanischer Abstammung haben ein höheres Risiko, an SLE zu erkranken, als Personen europäischer Abstammung.1

Die Krankheit stellt sich bei jedem Menschen anders dar, mit unterschiedlichen Graden der Organ- und Systembeteiligung. Zu den betroffenen Organsystemen gehören die Haut, die Gelenke, die Nieren, die Lunge, das zentrale Nervensystem (ZNS) und das blutbildende System. Zu Beginn der Erkrankung treten häufig Müdigkeit, Arthralgie und der charakteristische Schmetterlingsausschlag auf. Diese Symptome sind jedoch für die Diagnose nicht erforderlich. Zu den weiteren Komplikationen der Krankheit gehören Vaskulitis, Alopezie, Mundgeschwüre, Nephritis, Perikarditis, periphere Neuropathie, kognitive Beeinträchtigung, Angstzustände und Depressionen.2,3

Schwerer SLE kann zu Entzündungen lebenswichtiger Organe wie Gehirn und Nieren führen. Eine Entzündung des Nervensystems kann zu Gedächtnisproblemen, Verwirrung, Schlaganfällen und sogar Krampfanfällen führen. Die Entzündung der Nieren, die als Lupusnephritis (LN) bezeichnet wird, kann die Niere und ihre Fähigkeit, Blut zu filtern, schädigen. Bei 35 % der SLE-Patienten wird bei der SLE-Diagnose eine LN festgestellt, und 50 bis 60 % entwickeln innerhalb von 10 Jahren nach der SLE-Diagnose eine LN. Der Schweregrad reicht von Klasse I bis V, und im Falle eines Nierenversagens können die Patienten eine Dialyse oder eine Nierentransplantation benötigen.4 Komplikationen können Teil des anfänglichen Krankheitsbildes sein, sie können sich aber auch im Laufe der Zeit entwickeln, wenn die Krankheit fortschreitet.

SLE ist nicht zu verwechseln mit dem medikamenteninduzierten Lupus erythematodes (DILE). Zu den Medikamenten, die häufig DILE auslösen, gehören Hydralazin, Procainamid, Isoniazid, Minocyclin, Diltiazem und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Hemmer. Obwohl die Symptome wie Arthralgie und Müdigkeit ähnlich sein können, sind Organschäden oder dermatologische Manifestationen bei DILE-Patienten seltener anzutreffen. DILE-Schübe wurden Monate bis Jahre nach Beginn der Behandlung mit dem entsprechenden Medikament beobachtet, und die Symptome verschwinden innerhalb weniger Wochen nach dem Absetzen des Medikaments.5

Aufgrund dieser unterschiedlichen Präsentationsformen kann es Jahre dauern, bis eine Diagnose gestellt wird, was zu einer erhöhten Morbidität und einer Verschlechterung der von den Patienten berichteten Lebensqualität führt. In einer Studie aus dem Jahr 2019 wurde die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) verwendet, um die körperlichen, psychischen und sozialen Bedingungen von SLE-Patienten zu bewerten. In dieser Studie wurden 6 510 Patienten anhand des 36 Punkte umfassenden Short Form Health Survey (SF-36) bewertet, wobei die Werte von 0 bis 100 reichen; höhere Werte bedeuten einen besseren Gesundheitszustand. SLE-Patienten wiesen für die körperliche Komponente einen Wert von 46,10 und für die geistige Komponente einen Wert von 50,37 auf. Diese Patienten schnitten körperlich und geistig schlechter ab als die Allgemeinbevölkerung und Patienten mit anderen chronischen Krankheiten wie Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck. Die niedrigere SLE-Inzidenzrate kann zu einer unzureichenden Gesundheitsversorgung und in der Folge zu niedrigeren HRQoL-Werten in dieser Bevölkerungsgruppe führen.6 Obwohl die derzeitigen Behandlungen die Lebensqualität der Patienten verbessert haben, gibt es nach wie vor ungedeckte Bedürfnisse. Neben der verzögerten Diagnose und der geringeren Lebensqualität rechtfertigen Probleme wie unzureichende Krankheitskontrolle, Komorbiditäten und Therapietoxizitäten eine verstärkte Forschung, um die Krankheit besser zu verstehen und neue Produkte zu entwickeln.7

Leitlinien und Klassifikationen

Zu den früheren SLE-Klassifikationen gehören die 1997 überarbeiteten Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) und die 2012 veröffentlichten Kriterien der Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC). Derzeit arbeiten das ACR und die Europäische Liga gegen Rheuma (EULAR) gemeinsam an der Entwicklung neuer Klassifizierungen für SLE. Die neuen Klassifikationen wurden erstmals auf der Jahrestagung 2017 der ACR/Association of Rheumatology Health Professionals in San Diego, Kalifornien, vorgestellt. Die neuen Klassifizierungen verwenden einen gewichteten Ansatz im Gegensatz zu einer Mindestanforderung an Zeichen/Symptome, wie es bei den früheren ACR- und SLICC-Kriterien der Fall war.

Das ACR-Klassifikationssystem besteht aus 11 Kriterien, von denen vier für die SLE-Klassifikation erfüllt sein müssen.8,9 Die SLICC-Zeichen und -Symptome werden entweder als klinisch oder immunologisch klassifiziert. Die Patienten müssen vier dieser Kriterien erfüllen, wobei mindestens ein klinisches und ein immunologisches Merkmal vorliegen muss, oder es muss zusätzlich zu einem positiven antinukleären Antikörper (ANA) oder Anti-Doppelstrang-DNA-Antikörpern eine biologisch nachgewiesene LN diagnostiziert werden, um als SLE klassifiziert zu werden.10

Im Entwurf der ACR/EULAR-Klassifizierungskriterien wird ein Punktesystem für die 22 Anzeichen und Symptome verwendet. Jedem Zeichen oder Symptom wird ein Wert zugeordnet, und ein Patient muss mindestens 10 Punkte erreichen und einen ANA-Titer von mindestens 1:80 auf humanen Epithel-2 (HEp-2)-positiven Zellen oder ein Äquivalent aufweisen, um die SLE-Klassifikationskriterien zu erfüllen. Zu den Vorteilen dieser gewichteten Klassifizierung gehört die Beurteilung von Patienten, die die Mindestkriterien in früheren Klassifizierungsschemata nicht erfüllen, sowie die Feststellung, ob Patienten mit einer höheren Punktzahl schlechtere Ergebnisse aufweisen. Diese neuen Klassifizierungen weisen eine Sensitivität von 96,2 % und eine Spezifität von 94,43 % auf.11 Verglichen mit den ACR-Kriterien von 1997, die eine Sensitivität von 77 % bis 91 % und eine Spezifität von 91 % bis 96 % aufwiesen, haben die neuen Kriterien eine bessere Sensitivität und eine ähnliche Spezifität. Im Vergleich zu den 92 % bis 99 % Sensitivität und 74 % bis 88 % Spezifität der SLICC-Kriterien von 2012 weisen die neuen Kriterien eine ähnliche Sensitivität und eine verbesserte Spezifität auf.12 Die verbesserte Sensitivität und Spezifität tragen im Vergleich zu den bisherigen Kriterien insgesamt zu einer genaueren Klassifizierung des SLE bei.13-15 Siehe Tabelle 1 für einen umfassenden Vergleich dieser Kriterien.

Behandlung

Es gibt viele Schweregrade und Komplikationen des SLE, die eine Behandlung erfordern. Die Behandlung hängt vom Krankheitsbild ab und umfasst Antimalariamittel, Glukokortikoide, Immunsuppressiva und Biologika. Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) können ebenfalls zur Behandlung von Entzündungen und Schmerzen eingesetzt werden.

Hydroxychloroquin (HCQ): HCQ ist ein Antimalariamittel, das 1957 für SLE zugelassen wurde. Es wird zur Behandlung kutaner Manifestationen und Arthralgien sowie aktiver Nierenerkrankungen bei gleichzeitiger immunsuppressiver Behandlung eingesetzt.16 HCQ wird häufig zusammen mit systemischen Glukokortikoiden als Erstlinientherapie verabreicht, um die Langzeitergebnisse und das Gesamtüberleben zu verbessern.17 Bei Patienten, die HCQ einnehmen, besteht das Risiko einer Netzhauttoxizität, weshalb sie routinemäßig augenärztlich untersucht werden müssen. Um dieses Risiko zu minimieren, sollte die Dosierung der Patienten auf maximal 5 mg/kg/Tag entsprechend dem tatsächlichen Körpergewicht festgelegt werden. Wenn Patienten nicht auf HCQ ansprechen, kann Chloroquin in Betracht gezogen werden; es birgt jedoch ein höheres Retinopathierisiko und sollte engmaschig überwacht werden.

Glukokortikoide (GCs): Zu den häufig verwendeten GCs gehören Methylprednisolon und Prednison. Diese Wirkstoffe werden eingesetzt, um ein schnelles klinisches Ansprechen und einen Rückgang der Entzündung bei Patienten mit schweren Fällen von SLE mit aktiven Manifestationen zu erreichen. Eine Impulstherapie von 500-1.000 mg Methylprednisolon täglich für 3-5 Tage oder ein Taper von 0,5-1 mg/kg Prednison kann zur Überbrückung der Initial- oder Anpassungstherapie eingesetzt werden. Zusätzlich zu den höheren Kurzzeitdosen von GC benötigen einige Patienten möglicherweise niedrigere Langzeitdosen, um ihre Krankheit zu kontrollieren. Die Patienten erhalten oft Prednison-Äquivalentdosen von <7,5 mg/Tag, um unerwünschte Wirkungen, wie GC-induzierte Osteoporose, zu vermeiden.16

Immunsuppressiva: Zu den Immunsuppressiva gehören Azathioprin (AZA), Mycophenolatmofetil (MMF) und Cyclophosphamid (CYC). Diese Mittel sind sowohl bei Patienten mit LN als auch bei Patienten mit anderen wichtigen Organbeteiligungen angezeigt. Der in Abbildung 1 dargestellte Behandlungsalgorithmus wurde vom ACR übernommen und beschreibt die Behandlung von LN der Klassen III und IV im Detail. Patienten mit LN der Klassen III und IV werden je nach ethnischer Zugehörigkeit entweder mit MMF oder niedrig/hoch dosiertem CYC behandelt. Die anfängliche Behandlung wird sechs Monate lang beibehalten, bevor die Dosis gesenkt oder der Wirkstoff gewechselt wird.4 AZA ist eine Behandlungsoption, wenn sich die Situation nach der anfänglichen Behandlung bessert; es ist jedoch bei der Aufrechterhaltung der LN-Remission weniger wirksam als MMF, wird jedoch für schwangere Patienten in Betracht gezogen, da MMF und CYC teratogen sind.4,16

Biologische Wirkstoffe: Zu den biologischen Wirkstoffen, die bei der Behandlung des SLE eingesetzt werden, gehören Rituximab und Belimumab, beides monoklonale Antikörper. Rituximab richtet sich gegen B-Zellen und wird zur Behandlung von SLE-Erkrankungen der Nieren und des ZNS eingesetzt. Dieser Wirkstoff ist als Mittel der zweiten oder dritten Wahl bei aktiver Erkrankung anerkannt. Belimumab richtet sich gegen den B-Zell-aktivierenden Faktor B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS).18 Belimumab ist für den Einsatz bei aktiver Erkrankung in Verbindung mit Standardtherapien wie GCs, Antimalariamitteln, NSAIDs, MMF und AZA zugelassen. Es wird jedoch nicht für die gleichzeitige Anwendung mit CYC oder anderen Biologika empfohlen.16,19 Es ist das jüngste von der FDA zugelassene Medikament für SLE; vor der Zulassung von Belimumab im Jahr 2011 gab es seit mehr als 50 Jahren keine neuen für SLE zugelassenen Medikamente.20

Andere Wirkstoffe: Neben den oben aufgelisteten Wirkstoffen gibt es noch weitere Wirkstoffe, die off-label zur Behandlung des SLE eingesetzt werden. Dazu gehören krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) wie Methotrexat, Leflunomid und Calcineurin-Inhibitoren (Tacrolimus und Cyclosporin). Andere Biologika wie TNF-Inhibitoren, Abatacept und Tocilizumab werden ebenfalls in Betracht gezogen.16

Therapieziele: Die Therapieziele werden individuell festgelegt und zielen darauf ab, eine Remission zu erreichen, weitere Organschäden zu verhindern und die Lebensqualität des Patienten zu verbessern. Dazu kann die Überwachung der Krankheitsaktivität gehören (mit Instrumenten wie dem Safety of Estrogens in Lupus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index, dem Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000, dem Systemic Lupus Activity Measure-Revised oder dem Maß der British Isles Lupus Assessment Group), die Verhinderung künftiger Krankheitsschübe und das Bestreben, die GC-Dosen und die Toxizität von Begleitmedikamenten zu verringern.21

Pipeline-Medikamente

Die derzeit verfügbaren Wirkstoffe helfen bei der Erhaltungstherapie und der symptomatischen Behandlung des SLE. Der ungedeckte Bedarf und die Variabilität des SLE erfordern neue zielgerichtete Therapien, um die Behandlung über die unspezifische Immunsuppression hinaus weiter zu verbessern. Viele Wirkstoffe sind jedoch aus den Pipelines verschwunden, ohne dass sie eine Zulassung erhalten haben. Anfang 2019 befinden sich Rigerimod (Lupuzor), Interferon-alpha (IFN)-Kinoid, Atacicept und Obexelimab in verschiedenen Phasen der Phase-III-Prüfung, und ihre Zulassung wird mit Spannung erwartet. Zu den Zielmolekülen für die Entwicklung neuer Arzneimittel gehören Rezeptoren des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) der Klasse II, IFN-alpha, BLyS/a proliferation-inducing ligand (APRIL) und CD19/FcyRIIb-Rezeptoren. Weitere potenzielle neue Produkte, die in den USA bereits zugelassen, aber derzeit nicht für SLE indiziert sind, sind Ustekinumab und Baricitinib, die auf Interleukin (IL)-12/IL-23 bzw. Januskinase (JAK)1/JAK2-Inhibitoren abzielen. Eine weitere Untersuchung dieser Wirkstoffe ist gerechtfertigt.

Rigerimod (Lupuzor): Rigerimod ist ein neuartiger, in der Entwicklung befindlicher Wirkstoff, der die Aktivierung autoreaktiver T-Zellen moduliert, indem er auf MHC-Klasse-II-Rezeptoren abzielt und so die körpereigene Produktion von Autoantikörpern und die daraus resultierende Immunreaktion verhindert. Dieser vorgelagerte Angriffspunkt der Immunkaskade unterscheidet sich von bestehenden Produkten, die weiter unten auf der Ebene der B-Zellen ansetzen. Phase-III-Ergebnisse liegen vor, und Rigerimod hat von der FDA den Fast-Track-Status sowie eine spezielle Protokollbewertung erhalten.22 Rigerimod ist Teil des Managed-Access-Programms, das Patienten vor der Zulassung eines neuen Arzneimittelantrags (NDA) einen frühzeitigen Zugang zu Medikamenten ermöglicht; es ist auch Teil einer Erweiterungsstudie, deren Ergebnisse für 2019 erwartet werden.23 Rigerimod durchläuft derzeit das Zulassungsverfahren.24

IFN-alpha Kinoid: IFN-alpha Kinoid ist ein einzigartiges Produkt in der Pipeline. Im Gegensatz zu den anderen Produkten wird das IFN-alpha-Kinoid dem Teilnehmer als Immunisierung IM injiziert. Das Produkt besteht aus einem Komplex mit inaktiviertem IFN-alpha und einem T-Helfer-stimulierenden Trägerprotein. Der Komplex löst die Produktion von Antikörpern gegen IFN-alpha aus, das bei Patienten mit SLE überproduziert wird und eine Entzündung hervorruft. Die Antikörperproduktion verhindert diese Entzündung. Die Phase-IIb-Studie zeigte eine statistische Signifikanz bei der Verringerung des Steroidverbrauchs und des IFN-alpha-Wertes in Woche 36. Der Wirkstoff hat von der FDA den Fast-Track-Status erhalten und wird nun in Phase III untersucht.25,26

Atacicept: Atacicept wirkt durch Hemmung der B-Zell-Aktivierungssysteme, indem es auf BLyS und APRIL abzielt.18 In der Phase-IIb-Studie wurden den Patienten wöchentliche SC-Injektionen von entweder 75 mg, 150 mg oder Placebo verabreicht. Bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität zu Studienbeginn war die Wahrscheinlichkeit, dass die Endpunkte geringe Krankheitsaktivität, LLDAS (Lupus Low Disease Activity State) und Remission nach 48 Wochen erreicht wurden, unter Atacicept 150 mg höher als unter 75 mg oder Placebo. Die Behandlung mit Atacicept führte auch zu einem Rückgang der Krankheitsschübe und zu einem akzeptablen Sicherheitsprofil. Der Wirkstoff wird derzeit in Phase III untersucht.27-29

Obexelimab: Obexelimab (XmAb5871) zielt auf CD19- und FcyRIIb-Rezeptoren ab, die die Aktivität von B-Zellen hemmen, wenn diese aktiviert sind. In der Phase-II-Studie zeigte sich bei Teilnehmern, die eine Verringerung der Lupusaktivität erreichten, nachdem sie immunsuppressive Medikamente (mit Ausnahme von Malariamitteln) abgesetzt hatten, ein positiver Trend zur Aufrechterhaltung dieser Verbesserungen, wenn sie Obexelimab erhielten. Auch dieser Wirkstoff befindet sich in der Phase III der Untersuchung.30

Ustekinumab (Stelera): Ustekinumab ist ein IL-12- und IL-23-Antagonist, der bereits für Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn zugelassen ist. In einer Phase-II-Studie erreichte Ustekinumab die primären Endpunkte der Studie: 62 % der Patienten unter Ustekinumab erreichten in Woche 24 ein Ansprechen auf den SLEDAI-2K-Responder-Index 4 (SRI-4), verglichen mit 33 % der Patienten unter Placebo. Dieses Produkt ist derzeit in eine Phase-III-Untersuchung eingeschlossen und rekrutiert dafür.31

Baricitinib (Olumiant): Baricitinib ist ein JAK1- und JAK2-Inhibitor, der proinflammatorische Zytokine blockiert. Es wurde 2018 für seine erste Indikation, die rheumatoide Arthritis, zugelassen.32 Die Phase-II-Studie für SLE zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung der Anzeichen und Symptome von Arthritis und Hautausschlag, des SRI-4-Ansprechens, der Verringerung von Schüben, des LLDAS und der Anzahl der zarten Gelenke bei Patienten, die Baricitinib 4 mg täglich erhielten. Baricitinib wurde in eine Phase-III-Studie überführt und erhielt von der FDA den Fast-Track-Status.33,34

Pipeline: Die Pipeline für SLE ist im Vergleich zu den letzten 50 Jahren der Arzneimittelentwicklung für diese Krankheit robust und dynamisch geworden. Neben diesen Wirkstoffen gibt es viele laufende Phase-II-Untersuchungen, wie in Tabelle 2 beschrieben. Diese Wirkstoffe zielen auf Zytokine, intrazelluläre Signalübertragung, Kostenstimulation, Proteasomen und Fusionsproteine ab. Die Entwicklung von Medikamenten kann in jedem Stadium abgebrochen werden, was auch häufig geschieht. Obwohl derzeit so viele Medikamente in Arbeit sind, ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie in allen Phasen zugelassen werden, gering. Die Biotechnology Innovation Organization (BIO) hat eine Studie über die Erfolgsquote bei der klinischen Entwicklung von Medikamenten von 1.103 Unternehmen über einen Zeitraum von 9 Jahren (2006-2015) durchgeführt. Bei Autoimmunmedikamenten lag die Wahrscheinlichkeit einer FDA-Zulassung in Phase I bei 11,1 %, in Phase II bei 17 %, in Phase III bei 53,5 % und nach der Einreichung eines NDA- oder Biologic License Application bei 86 %.35 Obwohl sich derzeit viele SLE-Medikamente in Phase II und III befinden, sagen die Daten aus dieser BIO-Studie leider eine geringe Zulassungswahrscheinlichkeit voraus.

Schlussfolgerung

Die SLE-Behandlung hat in den letzten zehn Jahren erhebliche Fortschritte gemacht; die Behandlung des SLE ist jedoch komplex, mit einer Vielzahl von Komplikationen und verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten. Die Patienten benötigen einen umfassenden Plan für die Behandlung und das Management von Komplikationen, die sowohl durch die Krankheit als auch durch die Therapie verursacht werden. Apotheker können in die Versorgung von SLE-Patienten eingebunden werden, insbesondere in den Bereichen Arzneimittelüberwachung, Adhärenz und Nebenwirkungsmanagement sowie Impfdienste und Schmerztherapie. Da sich die Pharmaunternehmen zunehmend für den SLE interessieren, werden auch die in der Entwicklung befindlichen Prüfpräparate weiter zunehmen und vielleicht zu einer Produktzulassung führen.

1. Pons-Estel GJ, Alarcón GS, Scofield L, et al. Understanding the epidemiology and progression of systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum. 2010;39(4):257-268.
2. NIH U.S. National Library of Medicine. Systemischer Lupus erythematosus. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/systemic-lupus-erythematosus#sourcesforpage. Accessed November 24, 2018.
3. CDC. Systemic lupus erythematosus. October 17, 2018. www.cdc.gov/lupus/facts/detailed.html. Accessed November 24, 2018.
4. Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res. 2012;64(6):797-808.
5. Mahdis S, Chin HH, Chauhan K. Drug-Induced Lupus Erythematosus. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2019. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441889. Accessed June 28, 2019.
6. Gu M, Cheng Q, Wang X, et al. The impact of SLE on health-related quality of life assessed with SF-36: a systemic review and meta-analysis. Lupus. 2019;28(3):371-382.
7. Lateef A, Petri M. Unmet medical needs in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther. 2012;14(suppl 4):S4.
8. Pisetsky DS, Gilkeson G, St. Clair EW. Systemic lupus erythematosus. Med Clin. 1997;81(1):113-128.
9. Vu Lam N-CG, Maria V, Bieniek ML. Systemischer Lupus erythematodes: Primärversorgungsansatz für Diagnose und Management. Am Fam Physician. 2016;94(4):284-294.
10. Petri M, Orbai A-M, Alarcón GS, et al. Derivation and validation of the systemic lupus international collaborating clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2677-2686.
11. Zoler ML. Neue SLE-Klassifikationskriterien setzen Krankheitsdefinition zurück. MDedge. June 22, 2018. www.mdedge.com/rheumatologynews/article/168702/lupus-connective-tissue-diseases/new-sle-classification-criteria. Accessed October 19, 2018.
12. Freeman S. SLE-Klassifikationskriterien schneiden in Validierungsstudie gut ab. MDedge. June 22, 2018. www.mdedge.com/rheumatologynews/article/168694/lupus-connective-tissue-diseases/sle-classification-criteria-perform. Accessed June 22, 2018.
13. Petri M, Goldman D, Magder LS. Validierung der vorgeschlagenen EULAR/ACR-SLE-Klassifikationskriterien gegenüber den SLICC-SLE-Klassifikationskriterien (Abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
14. Adamichou C, Nikolopoulos D, Bortoluzzi A, et al. Increased sensitivity of the new (2017) and the 2012 SLICC as compared to the ACR 1997 classification criteria in early systemic lupus erythematosus (SLE): the 2017 and 2012 criteria may classify non-overlapping subgroups of patients (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
15. Cunha JS, Gilek-Seibert K. Systemic lupus erythematosus: a review of the clinical approach to diagnosis and update on current targeted therapies. RI Med J. 2016;99(12):23-27.
16. Thong B, Olsen NJ. Systemischer Lupus erythematosus – Diagnose und Management. Rheumatology (Oxford). 2017;56(suppl 1):i3-i13.
17. Muangchan C, van Vollenhoven RF, Bernatsky SR, et al. Behandlungsalgorithmen bei systemischem Lupus erythematodes. Arthritis Care Res. 2015;67(9):1237-1245.
18. Cogollo E, Silva MA, Isenberg D. Profile of atacicept and its potential in the treatment of systemic lupus erythematosus. Drug Des Devel Ther. 2015;9:1331-1339.
19. Kim SS, Kirou KA, Erkan D. Belimumab in systemic lupus erythematosus: an update for clinicians. Ther Adv Chronic Dis. 2012;3(1):11-23.
20. Wallace DJ. The evolution of drug discovery in systemic lupus erythematosus. Nat Rev Rheumatol. 2015;11:616-620.
21. van Vollenhoven RF, Mosca M, Bertsias G, et al. Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: recommendations from an international task force. Ann Rheum Dis. 2014;73:958-967.
22. Lupuzor. ImmuPharma PLC. www.immupharma.co.uk/folio/lupuzor. Accessed October 22, 2018.
23. Corporate Update (press release). London, England: ImmuPharma; September 7, 2018. www.immupharma.co.uk/wp-content/uploads/2018/09/IMM-September-2018-Corporate-Update.pdf. Accessed October 22, 2018.
24. Topline-Ergebnisse der LupuzorTM-Zulassungsphase III (Pressemitteilung). London, England: ImmuPharma PLC; April 17, 2018. www.immupharma.co.uk/top-line-results-lupuzor-pivotal-phase-iii-trial/. Accessed October 22, 2018.
25. Neovacs gibt die Ergebnisse seiner Phase-IIB-Studie für IFN-alpha-Kinoid zur Behandlung von Lupus bekannt, die es ermöglichen, mit der klinischen Entwicklung in Phase III fortzufahren. Paris, Frankreich und Boston, MA: Neovacs; 3. Juli 2018. https://neovacs.fr/wp-content/uploads/2018/07/854553.pdf. Accessed October 22, 2018.
26. Neovacs kündigt Sitzung des klinischen Beirats zur Planung der Phase-III-Studie für IFN-K bei Lupus an (Pressemitteilung). Paris, Frankreich; Boston, MA: Neovacs; January 31, 2019. https://neovacs.fr/wp-content/uploads/2019/01/neovacs-_-cab-phase-iii_engversion_final-pdf. Accessed February 10, 2018.
27. Morand E, Merrill J, Isenberg DA, et al. Erreichen von niedriger Krankheitsaktivität und Remission bei SLE-Patienten, die mit hoher Krankheitsaktivität in der Atacicept-Phase-IIb-Adress-II-Studie begannen, und deren langfristige Verlängerung (Abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
28. Shen J, Papasouliotis O, Samy E, et al. Atacicept dose rationale for a phase 3 study in patients with high disease activity and auto-antibody positive SLE (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
29. Mumal I. Atacicept, a B-cell targeting protein, reduced lupus flares in clinical trials. April 9, 2018. Lupus News Today. https://lupusnewstoday.com/2018/04/09/atacicept-reduced-lupus-flares-in-two-clinical-trials. Acessed January 20, 2019.
30. Xencor gibt Topline-Ergebnisse der Phase-2-Studie von XmAb®5871 bei systemischem Lupus erythematodes und Auswahl des Late-Breaking-Abstracts für die Präsentation auf der ACR-Jahrestagung 2018 bekannt (Pressemitteilung). Monrovia, CA: Xencor; October 5, 2018. https://investors.xencor.com/news-releases/news-release-details/xencor-announces-topline-results-phase-2-study-xmabr5871. October 5, 2018.
31. van Vollenhoven RF, Hahn BH, Tsokos GC, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, an IL-12 and IL-23 inhibitor, in patients with active systemic lupus erythematosus: results of a multicentre, double-blind, phase 2, randomised, controlled study. Lancet. 2018;392(10155):1330-1339.
32. FDA genehmigt Olumiant® (Baricitinib) 2-mg-Tabletten für die Behandlung von Erwachsenen mit mäßig bis schwer aktiver rheumatoider Arthritis . Indianapolis, IN: Eli Lilly and Co; June 1, 2018. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-olumiantr-baricitinib-2-mg-tablets-treatment-adults. October 22, 2018.
33. Wallace DJ, Furie RA, Tanaka Y, et al. Baricitinib for systemic lupus erythematosus: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2018;392(10143):222-231.
34. FDA erteilt Fast-Track-Status für das Entwicklungsprogramm von Baricitinib zur Behandlung von systemischem Lupus erythematodes (SLE) (Pressemitteilung). Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; December 13, 2018. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-grants-fast-track-designation-baricitinib-development.
35. Thomas DW, Burns J, Audette J, et al. Clinical development success rates 2006-2015. www.bio.org/sites/default/files/Clinical%20Development%20Success%20Rates%202006-2015%20-%20BIO,%20Biomedtracker,%20Amplion%202016.pdf. Accessed February 1, 2019.
36. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov. Accessed April 11, 2019.
37. Kemp A. Update on TULIP 1 phase III trial for anifrolumab in systemic lupus erythematosus (Pressemitteilung). Cambridge, England: AstraZeneca; August, 31 2018. www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2018/update-on-tulip-1-phase-iii-trial-for-anifrolumab-in-systemic-lupus-erythematosus-31082018.html. October 22, 2018.
38. Crawford JJ, Johnson AR, Misner DL, et al. Discovery of GDC-0853: a potent, selective, and noncovalent bruton’s tyrosine kinase inhibitor in early clinical development. J Med Chem. 2018;61(6):2227-2245.
39. UCB und Biogen geben Topline-Ergebnisse aus einer Phase-2B-Studie mit Dapirolizumab Pegol bei systemischem Lupus erythematodes bekannt. Brüssel, Belgien und Cambridge, MA: Biogen; 23. Oktober 2018. http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/ucb-and-biogen-announce-topline-results-phase-2b-study. November 10, 2018.
40. Biotest AG: Phase-IIa-Studie zeigt günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil für den monoklonalen Antikörper BT-063 von Biotest zur Behandlung von systemischem Lupus erythematodes (SLE) (Pressemitteilung). Dreieich, Deutschland: Biotest AG; July 19, 2018.
www.biotest.com/de/en/investor_relations/news_and_publications/biotest_press_releases/press_detail.cfm?instance_ID=2768&cmfaction=xmldetail.xmldetail.detailview&showdetails=1709363. Accessed May 1, 2019.
41. Schafer PH, Ye Y, Wu L, et al. Cereblon-Modulator Iberdomide induziert den Abbau der Transkriptionsfaktoren Ikaros und Aiolos: Immunmodulation bei gesunden Probanden und Bedeutung für systemischen Lupus erythematodes. Ann Rheum Dis. 2018;77(10):1516-1523.
42. Piperdi B, Ling Y-H, Liebes L, et al. Bortezomib: understanding the mechanism of action. Mol Cancer Ther. 2011;10(11):2029.
43. Idorsia initiiert eine Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Cenerimod in Mehrfachdosierung zur Behandlung von systemischem Lupus erythematodes (Pressemitteilung). Allschwil, Schweiz: Idorsia; January 7, 2019. www.idorsia.com/media/news-details?newsId=2230487. Accessed January 20, 2019.
44. Beguem Alankus Y, Grenningloh R, Haselmayer P, et al. Inhibition of Bruton’s tyrosine kinase (BTK) prevents inflammatory macrophage differentiation: a potential role in RA and SLE (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
45. Furie R, Werth VP, Merola JF, et al. Biib059, ein monoklonaler Antikörper, der auf bdca2 abzielt, erbringt den Nachweis der biologischen Aktivität bei Patienten mit kutanem Lupus. Lupus Sci Med. 2017;4(suppl 1):A35.
46. Burge DJ, Eisenman J, Byrnes-Blake K, et al. Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of RSLV-132, an RNase-Fc fusion protein in systemic lupus erythematosus: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Lupus. 2016;26(8):825-834.