, auch bekannt als Suvorexant, ist ein Orexin-Rezeptor-Antagonist Medikament für Schlaflosigkeit verwendet. Während die meisten anderen Schlafmittel, wie Ambien und Lunesta, Gamma-Aminobuttersäure (GABA)-Rezeptor-Agonisten sind und die neuronalen Zündungen verlangsamen, ist Belsomra das erste Medikament, das auf Orexin abzielt. Orexin, auch bekannt als Hypocretin, ist ein Neurotransmitter, der sich an Rezeptoren bindet, um Aufmerksamkeit und Wachsein zu bewirken. Indem es auf die Orexin-Rezeptoren abzielt, unterbricht Belsomra die Signale, die das Wachsein verursachen, und führt zu Schlaf. Aufgrund dieser Hemmung ist eine häufige Nebenwirkung von Belsomra Somnolenz oder Schläfrigkeit am nächsten Tag.

Funktion

Die Orexin-Neuropeptide und können Neuronen im Gehirn erregen und mehrere Systeme beeinflussen, einschließlich des Acetylcholin-, Dopamin-, Histamin- und Noradrenalin-Systems. Diese Orexin-Neuropeptide binden an zwei Subtypen von Rezeptoren, Orexin-Rezeptor 1 und Orexin-Rezeptor 2, die beide G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) sind. Die GPCRs können ein Molekül außerhalb der Zelle wahrnehmen und durch Transduktion ein Signal senden, das die Zellen zu einer Reaktion veranlasst. So kann die Bindung der beiden die Wachheit des Menschen steuern. In Studien hat sich gezeigt, dass Orexin-B selektiver ist und sich mehrheitlich an den Orexin-Rezeptor Typ 2 bindet. Orexin-A hat eine gleiche Selektivität an beiden Rezeptortypen gezeigt. Belsomra ist ein dualer Orexin-Rezeptor-Antagonist und kann sowohl Orexin-Rezeptor 1 als auch Orexin-Rezeptor 2 blockieren, wodurch die Bindung der Neuropeptide verhindert wird. Durch die Blockierung dieser Interaktion kann Schlaf eintreten.

Strukturelle Besonderheiten

Belsomra nimmt eine hufeisenförmige Konformation an, wenn es an die orthosterische Bindungstasche eines der beiden Rezeptoren bindet. Durch sterische Hinderung hält diese hufeisenförmige Konformation die Bewegung der Transmembrandomäne auf, indem sie beim Eintritt in die Bindungsstelle des Rezeptors Kontakt mit den Alpha-Helices aller Transmembrandomänen außer der ersten herstellt. . Zu den Arten von Wechselwirkungen zwischen Belsomra und den beiden Orexinrezeptor-Subtypen gehören Van-der-Waals-Wechselwirkungen, aromatische Packungen über die pi-Bindungen der aromatischen Aminosäuren und Wasserstoffbrückenbindungen. Die wichtigste Wasserstoffbrückenbindung besteht zwischen dem Amid von Belsomra und der Seitenkette von (Orexin-Rezeptor 1) und der Seitenkette von (Orexin-Rezeptor 2). Wassermoleküle spielen auch eine Rolle bei der Wasserstoffbrückenbindung durch die Bildung von Brücken zwischen dem Belsomra-Medikament selbst und den Asn324 und . Die strukturellen Unterschiede der Bindungsstellen der beiden Orexinrezeptoren betreffen nur zwei Aminosäuren: in Rezeptor 2 ist in Rezeptor 1, während in Rezeptor 2 in Rezeptor 1 ist.

Zusammenhang mit Schlaflosigkeit

Schlaflosigkeit ist eine Schlafstörung, die meist durch Stress verursacht wird und auf eine ineffiziente Zusammenarbeit zwischen den Schlaf- und Wachwegen des Wecksystems zurückzuführen ist. Der Zweig des Wecksystems, der den lateralen Hypothalamus erreicht und das melatoninkonzentrierte Orexin-Neuropeptid-Signalsystem enthält, ist einer der am stärksten betroffenen Bereiche des Wecksystems. Dieses Orexin-System ist ein wichtiger Promotor für Wachsein und ist am aktivsten, wenn es darum geht, die Erregung aufrechtzuerhalten und aufrechtzuerhalten, während es während des Schlafs wenig Aktivität zeigt. Die Orexine sind im Schlaf wenig aktiv, weil die Systeme zur Förderung des Wachseins durch Neuronen des ventrolateralen präoptischen Kerns blockiert werden und daher nicht feuern können. Während des Schlafs werden diese VLPO-Neuronen aktiviert und bilden dichte Cluster, die GABA und Galanin enthalten, die ihre Funktion als Hemmstoffe für die Erregung unterstützen. Bei Schlaflosigkeit sind die Strukturen, die das Erregungssystem des Patienten regulieren, während des Schlafs ungewöhnlich aktiv, so dass das System nicht abgeschaltet werden kann. Belsomra ist ein Medikament, das dem entgegenwirkt, indem es als doppelter Antagonist mit den Orexin-Rezeptoren 1 und 2 interagiert, um das Erregungssystem zu deaktivieren, damit die Patienten mit geringer Orexin-Aktivität schlafen können. Dies könnte auch die Symptome der Narkolepsie verschlimmern, da die ohnehin schon geringe Orexin-Aktivität unter großem Risiko für die Patienten mit der Schlafstörung vermindert würde.