US Pharm. 2019;44(8)(Specialty&Oncology suppl)3-7.

ABSTRACT: Systemisk lupus erythematosus (SLE) er en autoimmun sygdom, der præsenterer sig med varierende grader af organ- og systeminvolvering. Behandlingen omfatter i øjeblikket antimalariamidler, glukokortikoider, immunosuppressanter og biologiske lægemidler. Forsinket diagnose af SLE og nedsat livskvalitet kræver en forbedring af såvel klassifikationen som behandlingen. I klassifikationskriterierne fra American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism foreslås et pointsystem til forbedring af klassifikationen. Forskningen i SLE fortsætter med flere lægemidler på forskellige udviklingsstadier.

Systemisk lupus erythematosus (SLE) er en kronisk autoimmun sygdom, som er vanskelig at diagnosticere og behandle på grund af dens kliniske heterogenitet og ukendte årsag. I modsætning til raske personer har patienter med SLE T- og B-celler, der reagerer på patientens egne nukleinsyrer og bindende proteiner. Disse autoreaktive T- og B-celler resulterer i udvikling af autoantistoffer, der fører til inflammation, vævsskader og mulige skader på slutorganer, som påføres af patientens eget immunsystem. Det spekuleres, at genetiske og miljømæssige faktorer spiller en rolle i ætiologien af SLE.1

Epidemiologiske undersøgelser viser en højere hyppighed af SLE hos kvinder – overvejende kvinder i den fødedygtige alder – end hos mænd, med et forhold på 10:1. Incidensen af SLE i verden er ca. 1 til 10 pr. 100.000 personer/år, og prævalensen varierer fra 20 til 70 pr. 100.000 personer/år. Personer af afrikansk, asiatisk eller latinamerikansk afstamning har større risiko for at få SLE end personer af europæisk afstamning.1

Sygdommen viser sig forskelligt hos hver enkelt person med varierende grader af organ- og systeminvolvering. Organsystemer, der er påvirket, omfatter hud, led, nyrer, lunger, centralnervesystemet (CNS) og det hæmatopoietiske system. Den første præsentation omfatter ofte træthed, artralgi og det karakteristiske sommerfugleudslæt. Disse symptomer er dog ikke nødvendige for at stille diagnosen. Andre komplikationer i forbindelse med sygdommen omfatter vaskulitis, alopeci, sår i munden, nefritis, perikarditis, perifer neuropati, kognitiv svækkelse, angst og depression.2,3

Svær SLE kan føre til betændelse i vitale organer som f.eks. hjernen og nyrerne. Betændelse i nervesystemet kan føre til hukommelsesproblemer, forvirring, slagtilfælde og endda krampeanfald. Betændelse i nyrerne, kaldet lupusnefritis (LN), kan skade nyrerne og deres evne til at filtrere blodet. 35 % af SLE-patienterne har LN ved SLE-diagnosen, og 50 % til 60 % udvikler LN inden for 10 år efter SLE-diagnosen. Sværhedsgraden varierer fra klasse I til V, og i tilfælde af nyresvigt kan patienterne have behov for dialyse eller nyretransplantation.4 Komplikationer kan være en del af den første præsentation, men de kan også udvikle sig med tiden, efterhånden som sygdommen udvikler sig.

SLE må ikke forveksles med lægemiddelinduceret lupus erythematosus (DILE). Lægemidler, der almindeligvis forårsager DILE, omfatter hydralazin, procainamid, isoniazid, minocyclin, diltiazem og tumornekrosefaktor (TNF)-inhibitorer. Selv om præsentationen kan være ens med arthralgi og træthed, er patienter med DILE mindre tilbøjelige til at præsentere organskader eller dermatologiske manifestationer. DILE-udbrud er blevet observeret måneder til år efter påbegyndelse af det tilknyttede lægemiddel, og symptomerne forsvinder inden for få uger efter ophør.5

På grund af disse variationer i præsentationen kan det tage udbydere år at nå frem til en diagnose, hvilket fører til øget sygelighed og et fald i patientrapporteret livskvalitet. En undersøgelse fra 2019 anvendte sundhedsrelateret livskvalitet (HRQoL) til at vurdere SLE-patienters fysiske, mentale og sociale forhold. Denne undersøgelse vurderede 6 510 patienter ved hjælp af 36-item Short Form Health Survey (SF-36) med scoringer fra 0-100; højere scoringer indebærer en bedre sundhedstilstand. SLE-patienter udviste en score for den fysiske komponent på 46,10 og en score for den mentale komponent på 50,37. Disse patienter scorede lavere fysisk og mentalt end den generelle befolkning og patienter, der lever med andre kroniske sygdomme som f.eks. type 2-diabetes og hypertension. Den lavere forekomst af SLE kan resultere i utilstrækkelige sundhedsydelser og dermed lavere HRQoL-scorer i denne befolkningsgruppe.6 Selv om de nuværende behandlinger har forbedret patienternes livskvalitet, er der stadig behov, der ikke er opfyldt. Ud over forsinket diagnose og lavere livskvalitet berettiger problemer som utilstrækkelig sygdomskontrol, komorbiditeter og behandlingstoksicitet til øget forskning for bedre at forstå sygdommen samt udvikle nye produkter.7

Retningslinjer og klassifikationer

Tidligere SLE-klassifikationer omfatter American College of Rheumatology (ACR)-kriterierne, der blev revideret i 1997, og Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC)-kriterierne, der blev offentliggjort i 2012. I øjeblikket samarbejder ACR og European League Against Rheumatism (EULAR) om at udvikle nye klassifikationer for SLE. De nye klassifikationer blev først præsenteret på ACR/Association of Rheumatology Health Professionals årsmøde i 2017 i San Diego, Californien. De nye klassifikationer anvender en vægtet tilgang i modsætning til et minimumskrav til tegn/symptomer, som de tidligere ACR- og SLICC-kriterier gjorde det.

ACR-klassifikationssystemet består af 11 kriterier; fire af disse skal være opfyldt for SLE-klassifikation.8,9 SLICC-tegnene og -symptomerne er klassificeret som enten kliniske eller immunologiske. Patienterne skal opfylde fire af disse kriterier, med mindst ét klinisk og ét immunologisk træk, eller være diagnosticeret med biopsibevist LN ud over at have et positivt antinucleært antistof (ANA) eller anti-double strand DNA-antistoffer for at blive klassificeret for SLE.10

I udkastet til ACR/EULAR-klassifikationskriterier anvendes et pointsystem for de 22 tegn og symptomer. Hvert tegn eller symptom tildeles en værdi, og en patient skal opnå mindst 10 point og fremvise en ANA-titer på mindst 1:80 på humane epithelial-2 (HEp-2)-positive celler eller tilsvarende for at opfylde SLE-klassifikationskriterierne. Fordelene ved denne vægtede klassifikation omfatter vurdering af patienter, der ikke opfylder minimumskriterierne i tidligere klassifikationsordninger, samt identifikation af, om patienter med en højere score har et dårligere resultat. Disse nye klassifikationer udviser en sensitivitet på 96,2 % og en specificitet på 94,43 %.11 Sammenlignet med ACR-kriterierne fra 1997, som havde en sensitivitet på 77 % til 91 % og en specificitet på 91 % til 96 %, har de nye kriterier en forbedret sensitivitet og en lignende specificitet. Sammenlignet med de 92 % til 99 % sensitivitet og 74 % til 88 % specificitet i SLICC-kriterierne fra 2012 har de nye kriterier en lignende sensitivitet og forbedret specificitet.12 Den forbedrede sensitivitet og specificitet, sammenlignet med tidligere kriterier som helhed, bidrager til en mere præcis klassificering af SLE.13-15 Se tabel 1 for en omfattende sammenligning af disse kriterier.

Behandling

Der er mange grader af sværhedsgrad og komplikationer ved SLE, som kræver behandling. Behandlingen afhænger af præsentationen, og mulighederne omfatter antimalariamidler, glukokortikoider, immunosuppressanter og biologiske lægemidler. Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) kan også anvendes til behandling af inflammation og smerter.

Hydroxychloroquin (HCQ): HCQ er et antimalariamiddel, der blev godkendt til SLE i 1957. Det anvendes til behandling af kutane manifestationer og arthralgi samt aktiv nyresygdom med samtidig immunosuppressiv behandling.16 HCQ administreres ofte sammen med systemiske glukokortikoidmidler som førstelinjebehandling for at forbedre langtidsresultaterne og den samlede overlevelse.17 Patienter, der anvender HCQ, er i risiko for nethindetoksicitet og skal have rutinemæssige oftalmologiske undersøgelser. For at minimere denne risiko bør patienterne doseres med maksimalt 5 mg/kg/dag i henhold til den faktiske kropsvægt. Hvis patienterne ikke reagerer på HCQ, kan chloroquin overvejes; det indebærer dog en højere risiko for retinopati og bør overvåges nøje.

Glukokortikoider (GC’er): GC’er, der ofte anvendes, omfatter methylprednisolon og prednison. Disse midler anvendes til at opnå et hurtigt klinisk respons og et fald i inflammation hos patienter, der præsenterer svære tilfælde af SLE med aktive manifestationer. Pulsterapi med 500-1 000 mg methylprednisolon dagligt i 3-5 dage eller 0,5-1 mg/kg prednisonkonvertering kan anvendes til at bygge bro over patienterne under den indledende eller justerende behandling. Ud over højere korttidsdoser af GC kan nogle patienter have brug for lavere langtidsdoser for at kontrollere deres sygdom. Patienterne fastholdes ofte på prednison-ækvivalente doser på <7,5 mg/dag i et forsøg på at undgå bivirkninger, såsom GC-induceret osteoporose.16

Immunosuppressanter: Immunosuppressanter omfatter azathioprin (AZA), mycophenolatmofetil (MMF) og cyclophosphamid (CYC). Disse midler er indiceret hos patienter med LN såvel som hos patienter med andre væsentlige organforandringer. Den behandlingsalgoritme, der er vist i figur 1, er tilpasset fra ACR og beskriver i detaljer LN-behandling i klasse III og IV. Patienter med LN i klasse III og IV startes med enten MMF eller CYC i lav/høj dosis, afhængigt af patientens etnicitet. Den indledende behandling opretholdes i 6 måneder, før dosis sænkes eller der skiftes mellem midler.4 AZA er en behandlingsmulighed ved bedring efter indledende behandling; det er dog mindre effektivt end MMF med hensyn til at opretholde LN-remission, men overvejes til gravide patienter, da MMF og CYC er teratogene.4,16

Biologiske midler: Biologiske midler, der anvendes til behandling af SLE, omfatter rituximab og belimumab, begge monoklonale antistoffer. Rituximab er rettet mod B-celler og anvendes til behandling af nyre- og CNS-presentationer af SLE. Dette middel er anerkendt som et middel i anden eller tredje linje til behandling af aktiv sygdom. Belimumab er rettet mod den B-celleaktiverende faktor B-lymphocytstimulator (BLyS).18 Belimumab er godkendt til brug ved aktiv sygdom sammen med standardbehandlinger, herunder GC’er, antimalariamidler, NSAID’er, MMF og AZA. Det anbefales dog ikke til samtidig brug med CYC eller andre biologiske lægemidler.16,19 Det er det seneste FDA-godkendte lægemiddel til SLE; før belimumab blev godkendt i 2011, havde der ikke været nogen nye SLE-godkendte lægemidler i mere end 50 år.20

Andre midler: Ud over de midler, der er anført ovenfor, er der andre midler, der anvendes off-label til behandling af SLE. Disse omfatter sygdomsmodificerende antirheumatiske lægemidler (DMARD’er) såsom methotrexat, leflunomid og calcineurinininhibitorer (tacrolimus og cyclosporin). Andre biologiske lægemidler, såsom TNF-hæmmere, abatacept og tocilizumab, overvejes også.16

Terapiens mål: Terapiens mål er individualiserede med henblik på at opnå remission, forebygge yderligere organskader og forbedre patientens livskvalitet. Dette kan omfatte overvågning af sygdomsaktivitet (med instrumenter som Safety of Estrogens in Lupus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index; Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 , Systemic Lupus Activity Measure-Revised eller British Isles Lupus Assessment Group-måling); forebyggelse af fremtidige flares; og tilstræbelse af at reducere GC-doserne og samtidige toksiciteter ved lægemidler.21

Pipeline-lægemidler

De nuværende midler hjælper med vedligeholdelsesbehandling og symptomatisk behandling af SLE. Det udækkede behov og variabiliteten i SLE berettiger til nye målrettede terapier for yderligere at forbedre behandlingen ud over uspecifik immunosuppression. Mange midler er imidlertid kommet og gået fra pipelines uden at blive godkendt. I begyndelsen af 2019 er rigerimod (Lupuzor), interferon-alfa (IFN) kinoid, atacicept og obexelimab i forskellige faser af fase III-undersøgelser, og deres godkendelser er meget ventede. Mål for udvikling af nye lægemidler omfatter MHC-klasse II-receptorer (major histocompatibility complex), IFN-alfa, BLyS/a proliferation-inducerende ligand (APRIL) og CD19/FcyRIIb-receptorer. Yderligere potentielle nye produkter, som allerede er godkendt i USA, men som ikke i øjeblikket er indiceret til SLE, omfatter ustekinumab og baricitinib, som er rettet mod hhv. interleukin (IL)-12/IL-23- og Janus kinase (JAK)1/JAK2-hæmmere. Yderligere undersøgelse af disse midler er berettiget.

Rigerimod (Lupuzor): Rigerimod er et nyt middel under udvikling, der modulerer aktiveringen af autoreaktive T-celler ved at ramme MHC-klasse II-receptorer og derved forhindre kroppens produktion af autoantistoffer og det deraf følgende immunrespons. Dette opstrøms mål i immunkaskaden adskiller sig fra eksisterende produkter, der er rettet mod B-celler længere nedstrøms på B-celle-niveau. Der er rapporteret fase III-resultater, og rigerimod har modtaget fast-track udpegning samt en særlig protokolvurdering fra FDA.22 Rigerimod er en del af Managed Access Program, som giver patienter tidlig adgang til medicin før godkendelse af New Drug Application (NDA); det er også en del af en udvidelsesundersøgelse med forventede resultater i 2019.23 Rigerimod er på vej gennem godkendelsesprocessen.24

IFN-alpha Kinoid: IFN-alpha kinoid er et unikt produkt i pipelinen. I modsætning til de andre produkter injiceres IFN-alpha kinoid IM i deltageren som en immunisering. Produktet består af et kompleks med inaktiveret IFN-alpha og et T-helper-stimulerende bærerprotein. Komplekset fremkalder antistofproduktion mod IFN-alpha, som overproduceres hos patienter med SLE og fremkalder inflammation. Antistofproduktionen forhindrer denne inflammation. Fase IIb-undersøgelsen viste statistisk signifikans med hensyn til reduktion af steroidforbrug samt IFN-alfa i uge 36. Midlet har fået fast-track-status af FDA og er på vej mod fase III-undersøgelse.25,26

Atacicept: Atacicept virker ved at hæmme B-celleaktiveringssystemerne ved at ramme BLyS og APRIL.18 Der blev givet ugentlige SC-injektioner på enten 75 mg, 150 mg eller placebo til patienter i fase IIb-undersøgelsen. Patienter med høje niveauer af sygdomsaktivitet ved baseline var mere tilbøjelige til at opnå endepunkterne lav sygdomsaktivitet, lupus low disease-activity state (LLDAS) og remission efter 48 uger ved indtagelse af atacicept 150 mg end de patienter, der fik 75 mg eller placebo. Der blev også observeret en reduktion af udbrud samt en acceptabel sikkerhedsprofil med atacicept-behandling. Midlet er ved at gå videre til fase III-undersøgelse.27-29

Obexelimab: Obexelimab (XmAb5871) er rettet mod CD19- og FcyRIIb-receptorer, der hæmmer B-celleaktiviteten, når de aktiveres. I fase II-undersøgelsen viste deltagere, der opnåede en reduktion i lupusaktivitet, når de blev trukket tilbage fra immunosuppressiv medicin, undtagen antimalariamidler, en positiv tendens til at opretholde disse forbedringer, når de fik obexelimab. Dette middel er også ved at gå ind i fase III-undersøgelse.30

Ustekinumab (Stelera): Ustekinumab er en IL-12- og IL-23-antagonist, der tidligere er godkendt til plaquepsoriasis, psoriasisartrit og Crohns sygdom. I en fase II-undersøgelse opfyldte ustekinumab de primære endepunkter for undersøgelsen, idet 62 % af patienterne på ustekinumab opnåede et SLEDAI-2K responder index 4 (SRI-4) respons i uge 24 sammenlignet med 33 % af patienterne på placebo. Dette produkt er i øjeblikket indskrevet i og rekrutterer til en fase III-undersøgelse.31

Baricitinib (Olumiant): Baricitinib er en JAK1- og JAK2-inhibitor, der blokerer proinflammatoriske cytokiner. Det blev godkendt i 2018 til sin første indikation, reumatoid arthritis.32 Produktets fase II-undersøgelse til SLE viste en statistisk signifikant forbedring af tegn og symptomer på arthritis og udslæt, SRI-4-respons, reduktion af flare, LLDAS og antal ømme led hos patienter, der fik baricitinib 4 mg dagligt. Baricitinib er gået videre til en fase III-undersøgelse og er blevet tildelt fast-track-status af FDA.33,34

Pipeline: Pipelinen for SLE er blevet robust og dynamisk sammenlignet med de sidste 50 års lægemiddeludvikling for denne sygdom. Sammen med disse midler er der mange igangværende fase II-undersøgelser, som beskrevet i tabel 2. Disse midler er rettet mod cytokiner, intracellulær signalering, kostimulering, proteasomer og fusionsproteiner. Lægemidler kan og bliver ofte afbrudt på et hvilket som helst stadium af udviklingen. Selv om der i øjeblikket er så mange lægemidler under udvikling, er sandsynligheden for godkendelse i alle faser lav. Biotechnology Innovation Organization (BIO) har iværksat en undersøgelse af succesraten for klinisk lægemiddeludvikling fra 1 103 virksomheder over en periode på 9 år (2006-2015). Autoimmune lægemidler havde en sandsynlighed på 11,1 % for FDA-godkendelse fra fase I, en sandsynlighed på 17 % i fase II, en sandsynlighed på 53,5 % i fase III og en sandsynlighed på 86 % efter indsendelse af NDA eller Biologic License Application.35 Selv om der i øjeblikket er mange SLE-midler i fase II og III, forudsiger data fra denne BIO-undersøgelse desværre en lav sandsynlighed for godkendelse.

Konklusion

SLE-behandlingen har gjort betydelige fremskridt i løbet af det seneste årti; behandlingen af SLE er imidlertid kompleks med et væld af komplikationer og forskellige behandlingsmuligheder. Patienterne har brug for en omfattende plan for pleje og håndtering af komplikationer fra både sygdommen og behandlingen. Farmaceuter kan integreres i behandlingen af SLE-patienter, især med hensyn til lægemiddelovervågning, overholdelse af lægemiddelreglerne og håndtering af bivirkninger samt vaccinationstjenester og smertebehandling. Efterhånden som medicinalvirksomhederne bliver mere og mere interesserede i SLE, vil antallet af forsøgslægemidler i pipelinen også fortsætte med at stige, og måske vil de overvinde oddsene og føre til produktgodkendelser.

1. Pons-Estel GJ, Alarcón GS, Scofield L, et al. Forståelse af epidemiologi og progression af systemisk lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum. 2010;39(4):257-268.
2. NIH U.S. National Library of Medicine. Systemisk lupus erythematosus. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/systemic-lupus-erythematosus#sourcesforpage. Tilgået den 24. november 2018.
3. CDC. Systemisk lupus erythematosus. 17. oktober 2018. www.cdc.gov/lupus/facts/detailed.html. Tilgået den 24. november 2018.
4. Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res. 2012;64(6):797-808.
5. Mahdis S, Chin HH, Chauhan K. Drug-Induced Lupus Erythematosus. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2019. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441889. Tilgået 28. juni 2019.
6. Gu M, Cheng Q, Wang X, et al. The impact of SLE on health-related quality of life assessed with SF-36: a systemic review and meta-analysis. Lupus. 2019;28(3):371-382.
7. Lateef A, Petri M. Unmet medical needs in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther. 2012;14(suppl 4):S4.
8. Pisetsky DS, Gilkeson G, St. Clair EW. Systemisk lupus erythematosus. Med Clin. 1997;81(1):113-128.
9. Vu Lam N-CG, Maria V, Bieniek ML. Systemisk lupus erythematosus: primær sundhedspleje i forbindelse med diagnose og behandling. Am Fam Physician. 2016;94(4):284-294.
10. Petri M, Orbai A-M, Alarcón GS, et al. Derivation and validation of the systemic lupus international collaborating clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2677-2686.
11. Zoler ML. Nye SLE-klassifikationskriterier nulstiller sygdomsdefinitionen. MDedge. June 22, 2018. www.mdedge.com/rheumatologynews/article/168702/lupus-connective-tissue-diseases/new-sle-classification-criteria. Tilgået 19. oktober 2018.
12. Freeman S. SLE-klassifikationskriterier klarer sig godt i valideringsundersøgelse. MDedge. June 22, 2018. www.mdedge.com/rheumatologynews/article/168694/lupus-connective-tissue-diseases/sle-classification-criteria-perform. Tilgået den 22. juni 2018.
13. Petri M, Goldman D, Magder LS. Validering af foreslåede EULAR/ACR SLE-klassifikationskriterier versus SLICC SLE-klassifikationskriterier (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
14. Adamichou C, Nikolopoulos D, Bortoluzzi A, et al. Øget følsomhed af de nye (2017) og SLICC-kriterier fra 2012 sammenlignet med ACR 1997-klassifikationskriterierne i tidlig systemisk lupus erythematosus (SLE): 2017- og 2012-kriterierne kan klassificere ikke-overlappende undergrupper af patienter (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
15. Cunha JS, Gilek-Seibert K. Systemisk lupus erythematosus: en gennemgang af den kliniske tilgang til diagnosticering og opdatering af aktuelle målrettede terapier. RI Med J. 2016;99(12):23-27.
16. Thong B, Olsen NJ. Systemisk lupus erythematosus diagnose og behandling. Rheumatology (Oxford). 2017;56(suppl 1):i3-i13.
17. Muangchan C, van Vollenhoven RF, Bernatsky SR, et al. Behandlingsalgoritmer ved systemisk lupus erythematosus. Arthritis Care Res. 2015;67(9):1237-1245.
18. Cogollo E, Silva MA, Isenberg D. Profile of atacicept and its potential in the treatment of systemic lupus erythematosus. Drug Des Devel Ther. 2015;9:1331-1339.
19. Kim SS, Kirou KA, Erkan D. Belimumab in systemisk lupus erythematosus: en opdatering for klinikere. Ther Adv Chronic Dis. 2012;3(1):11-23.
20. Wallace DJ. Udviklingen af lægemiddelforskning inden for systemisk lupus erythematosus. Nat Rev Rheumatol. 2015;11;11:616-620.
21. van Vollenhoven RF, Mosca M, Bertsias G, et al. Treat-to-target in systemisk lupus erythematosus: anbefalinger fra en international taskforce. Ann Rheum Dis. 2014;73:958-967.
22. Lupuzor. ImmuPharma PLC. www.immupharma.co.uk/folio/lupuzor. Tilgået den 22. oktober 2018.
23. Corporate Update (pressemeddelelse). London, England: ImmuPharma; September 7, 2018. www.immupharma.co.uk/wp-content/uploads/2018/09/IMM-September-2018-Corporate-Update.pdf. Tilgået den 22. oktober 2018.
24. Top line-resultater af LupuzorTM pivotal fase III (pressemeddelelse). London, England: ImmuPharma PLC; 17. april 2018. www.immupharma.co.uk/top-line-results-lupuzor-pivotal-phase-iii-trial/. Tilgået den 22. oktober 2018.
25. Neovacs offentliggør resultaterne af sin fase IIB-undersøgelse af IFN-alfa-kinoid til behandling af lupus, hvilket gør det muligt at gå videre med den kliniske udvikling til fase III . Paris, Frankrig og Boston, MA: Neovacs; 3. juli 2018. https://neovacs.fr/wp-content/uploads/2018/07/854553.pdf. Tilgået den 22. oktober 2018.
26. Neovacs annoncerer sit møde i det kliniske rådgivende udvalg for at designe fase III-undersøgelsen for IFN-K i lupus (pressemeddelelse). Paris, Frankrig; Boston, MA: Neovacs; 31. januar 2019. https://neovacs.fr/wp-content/uploads/2019/01/neovacs-_-cab-phase-iii_engversion_final-pdf. Tilgået den 10. februar 2018.
27. Morand E, Merrill J, Isenberg DA, et al. Opnåelse af lav sygdomsaktivitet og remission hos SLE-patienter, der startede med høj sygdomsaktivitet i atacicept fase IIb adresse II-undersøgelsen og dens langtidsforlængelse (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
28. Shen J, Papasouliotis O, Papasouliotis O, Samy E, et al. Atacicept doseringsrationale for et fase 3-studie hos patienter med høj sygdomsaktivitet og auto-antistofpositiv SLE (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
29. Mumal I. Atacicept, et B-celle målrettet protein, reducerede lupusflares i kliniske forsøg. April 9, 2018. Lupus News Today. https://lupusnewstoday.com/2018/04/09/atacicept-reduced-lupus-flares-in-two-clinical-trials. Tilgået januar 20, 2019.
30. Xencor annoncerer topline-resultater fra fase 2-studie af XmAb®5871 i systemisk lupus erythematosus og udvælgelse af late-breaking abstract til præsentation på ACR’s årsmøde 2018 (pressemeddelelse). Monrovia, CA: Xencor; oktober 5, 2018. https://investors.xencor.com/news-releases/news-release-details/xencor-announces-topline-results-phase-2-study-xmabr5871. 5. oktober 2018.
31. van Vollenhoven RF, Hahn BH, Tsokos GC, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, an IL-12 and IL-23 inhibitor, in patients with active systemic lupus erythematosus: results of a multicentre, double-blind, double-blind, phase 2, randomised, controlled study. Lancet. 2018;392(10155):1330-1339.
32. FDA godkender Olumiant® (baricitinib) 2-mg tabletter til behandling af voksne med moderat til svært aktiv reumatoid arthritis . Indianapolis, IN: Eli Lilly and Co; juni 1, 2018. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-olumiantr-baricitinib-2-mg-tablets-treatment-adults. 22. oktober 2018.
33. Wallace DJ, Furie RA, Tanaka Y, et al. Baricitinib til systemisk lupus erythematosus: et dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret, fase 2 forsøg. Lancet. 2018;392(10143):222-231.
34. FDA tildeler fast track designation til udviklingsprogrammet for baricitinib til behandling af systemisk lupus erythematosus (SLE) (pressemeddelelse). Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; December 13, 2018. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-grants-fast-track-designation-baricitinib-development.
35. Thomas DW, Burns J, Audette J, et al. Succesrater for klinisk udvikling 2006-2015. www.bio.org/sites/default/files/Clinical%20Development%20Success%20Rates%202006-2015%20-%20BIO,%20Biomedtracker,%20Amplion%202016.pdf. Tilgået den 1. februar 2019.
36. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov. Tilgået den 11. april 2019.
37. Kemp A. Opdatering af TULIP 1 fase III-forsøg med anifrolumab til behandling af systemisk lupus erythematosus (pressemeddelelse). Cambridge, England: AstraZeneca; August, 31 2018. www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2018/update-on-tulip-1-phase-iii-trial-for-anifrolumab-in-systemic-lupus-erythematosus-31082018.html. 22. oktober 2018.
38. Crawford JJ, Johnson AR, Misner DL, et al. Discovery of GDC-0853: a potent, selective, and noncovalent bruton’s tyrosine kinase inhibitor in early clinical development. J Med Chem. 2018;61(6):2227-2245.
39. UCB og Biogen offentliggør topline-resultater fra en fase 2B-undersøgelse af dapirolizumab pegol i systemisk lupus erythematosus . Bruxelles, Belgien og Cambridge, MA: Biogen; 23. oktober 2018. http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/ucb-and-biogen-announce-topline-results-phase-2b-study. 10. november 2018.
40. Biotest AG: Fase IIa undersøgelse demonstrerer gunstig sikkerheds- og tolerabilitetsprofil for Biotests monoklonale antistof BT-063 til behandling af systemisk lupus erythematosus (SLE) (pressemeddelelse). Dreieich, Tyskland: Biotest AG; July 19, 2018.
www.biotest.com/de/en/investor_relations/news_and_publications/biotest_press_releases/press_detail.cfm?instance_ID=2768&cmfaction=xmldetail.xmldetail.detailview&showdetails=1709363. Tilgået 1. maj 2019.
41. Schafer PH, Ye Y, Wu L, et al. Cereblonmodulator iberdomid inducerer nedbrydning af transkriptionsfaktorerne Ikaros og Aiolos: immunmodulation hos raske frivillige og relevans for systemisk lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2018;77(10):1516-1523.
42. Piperdi B, Ling Y-H, Liebes L, et al. Bortezomib: forståelse af virkningsmekanismen. Mol Cancer Ther. 2011;10(11):2029.
43. Idorsia påbegynder en fler-dosis effekt- og sikkerhedsundersøgelse med cenerimod til behandling af systemisk lupus erythematosus (pressemeddelelse). Allschwil, Schweiz: Idorsia; January 7, 2019. www.idorsia.com/media/news-details?newsId=2230487. Tilgået 20. januar 2019.
44. Beguem Alankus Y, Grenningloh R, Haselmayer P, et al. Inhibition af Brutons tyrosinkinase (BTK) forhindrer inflammatorisk makrofagdifferentiering: en potentiel rolle i RA og SLE (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
45. Furie R, Werth VP, Merola JF, et al. Biib059, et monoklonalt antistof rettet mod bdca2, demonstrerer bevis for bevis for biologisk aktivitet hos personer med kutan lupus. Lupus Sci Med. 2017;4(suppl 1):A35.
46. Burge DJ, Eisenman J, Byrnes-Blake K, et al. Sikkerhed, farmakokinetik og farmakodynamik af RSLV-132, et RNase-Fc-fusionsprotein i systemisk lupus erythematosus: en randomiseret, dobbeltblind, placebo-kontrolleret undersøgelse. Lupus. 2016;26(8):825-834.