Undersøgelsens design

Vi gennemførte dette randomiserede, åbne forsøg, hvor vi sammenlignede metformin med insulinbehandling på 10 newzealandske og australske hospitaler med obstetrisk behandling i byer i New Zealand og Australien. De etiske review boards på alle steder godkendte undersøgelsen, og deltagerne gav skriftligt informeret samtykke. Detaljer om undersøgelsens design er blevet offentliggjort andetsteds.24 Dr. Rowan står inde for dataenes integritet og fuldstændighed.

Studieemner

Kvinder kunne inkluderes, hvis de var mellem 18 og 45 år, havde fået stillet diagnosen gestationel diabetes mellitus i henhold til kriterierne fra Australasian Diabetes in Pregnancy Society (ADIPS),25 var gravide med et enkelt foster mellem 20 og 33 ugers graviditet, opfyldte hospitalets sædvanlige kriterier for at starte insulinbehandling, og efter livsstilsintervention bestående af råd om kost og motion havde mere end én kapillær blodglukosemåling over 5.4 mmol pr. liter (97,2 mg pr. deciliter) efter en faste natten over eller mere end én 2-timers postprandial blodglukosemåling over 6,7 mmol pr. liter (120,6 mg pr. deciliter). Eksklusionskriterierne var en diagnose af diabetes før graviditeten, en kontraindikation for metformin, en fosteranomali, gestationel hypertension, præeklampsi, føtal væksthæmning og bristede membraner.

Randomiseringen blev udført med en blokstørrelse på fire og blev stratificeret efter sted og gestationsalder (fra 20 uger til 27 uger og 6 dage eller fra 28 uger til 33 uger og 6 dage). Alle steder var enige om at tilstræbe de kapillarglukoseniveauer, der anbefales af ADIPS25 (niveau efter en natlig faste, <5,5 mmol pr. liter ; 2-timers postprandial niveau, <7,0 mmol pr. liter ), selv om flere steder tilstræbte lavere niveauer.

Kvinderne fik den ordinerede medicin fra deres lokale apoteker. Metformin (Metomin i New Zealand og Diaformin i Australien ) blev påbegyndt med en dosis på 500 mg en eller to gange dagligt sammen med mad og blev øget, typisk over en periode på 1-2 uger, for at opfylde glykæmiske mål op til en maksimal daglig dosis på 2500 mg. Hvis målene ikke blev nået med metformin alene, blev der tilsat insulin. Metformin blev stoppet, hvis der udviklede sig maternelle kontraindikationer (såsom lever- eller nyreinsufficiens eller sepsis) eller fostervækstbegrænsning. Insulin blev ordineret i henhold til sædvanlig praksis.

Dataindsamling

Demografiske og kliniske data blev registreret ved indskrivningen. Blodprøver blev udtaget efter en natlig faste for at vurdere baseline-glykæmi og for at sikre, at resultaterne af nyre- og leverfunktionstests ikke udelukkede brugen af metformin. Glukose, glykeret hæmoglobin og triglycerider blev målt på lokale laboratorier; glukose blev målt i venøst plasma ved hjælp af en hexokinase-metode, og glykeret hæmoglobin blev målt ved hjælp af metoder, der gav resultater, som var i overensstemmelse med dem i Diabetes Control and Complications Trial. Kvinderne foretog blodglukosemålinger i hjemmet ved hjælp af en MediSense-måler; resultaterne efter en fastekur natten over og de 2-timers postprandiale resultater blev downloadet og transskriberet til databasen. I 36 til 37 svangerskabsugeuger blev veneplasmaglukose igen målt efter en natlig faste. Ved fødslen blev graviditetskomplikationer, indikation for fødslen, fødselsmåde og neonatale komplikationer registreret.

Når navlestrengen var blevet klemt, blev navlestrengsblodet opsamlet i rør indeholdende EDTA og i almindelige rør og sendt til behandling inden for 10 minutter efter opsamlingen eller opbevaret på is til behandling inden for 90 minutter. Efter centrifugering blev alikvater på 1 ml opbevaret i en fryser ved -80 °C. Seruminsulinkoncentrationen blev målt i et enkelt laboratorium ved hjælp af en Roche Diagnostics Elecsys 2010 automatiseret analysator og et Elecsys 1010/2010 insulinkit (nr. 2017547). Der blev tilsat en lige stor mængde 25 % polyethylenglycol-6000 til hver prøve for at udfælde antistofferne før analysen. Variationskoefficienterne for insulinkoncentrationen var 1,8 % ved 1050 pmol pr. liter (175 mU pr. liter), 2,0 % ved 330 pmol pr. liter (55 mU pr. liter) og 4,8 % ved 38 pmol pr. liter (6 mU pr. liter).

Studieresultater

Det primære resultat var en sammensætning af neonatale komplikationer med komponenter, der var valgt for at afspejle vigtige negative virkninger af føtal eksponering for moderens hyperglykæmi, som kunne modificeres af behandlingen og direkte påvirkes af metformins passage over placenta.24 Komponenterne i det sammensatte resultat var neonatal hypoglykæmi (to eller flere neonatale glukoseværdier <2.6 mmol pr. liter ), åndedrætsbesvær (behov for mindst 4 timers respiratorisk støtte med supplerende ilt, kontinuerligt positivt luftvejstryk eller intermitterende positivtryksventilation i løbet af de første 24 timer efter fødslen), behov for fototerapi, fødselstraume (skade på barnet ved fødslen, dokumenteret som mild, hvis der var blå mærker eller hudafskrabninger ved fødslen, men som var forsvundet inden 6 uger post partum; alvorligere skader blev også registreret), 5-minutters Apgar-score under 7 eller for tidlig fødsel (<37 svangerskabsuge). De nyfødte blev overvåget for hypoglykæmi ved at måle blodglukoseværdierne inden for 2 timer efter fødslen og før hver fodring, indtil der blev opnået på hinanden følgende glukoseværdier på 2,6 mmol pr. liter (46,8 mg pr. deciliter) eller derover. Målinger under 2,6 mmol pr. liter og under 1,6 mmol pr. liter (28,8 mg pr. deciliter) blev dokumenteret, ligesom behandling for hypoglykæmi.

Mødrenes hypertensive komplikationer blev diagnosticeret i henhold til australske retningslinjer.26 Fødselsvægtpercentiler blev beregnet ved hjælp af en tilpasset beregner27 , der justerer for barnets køn og gestationsalder samt moderens højde, vægt i tidlig graviditet, etnisk gruppe og paritet. Neonatale antropometriske målinger, herunder krone-hæl-længde, krone-rumpe-længde, hovedomkreds, brystomkreds, maveomkreds, omkreds af midterste overarm, triceps hudfoldstykkelse og subscapular hudfoldstykkelse, blev foretaget inden for 48 timer efter fødslen af uddannet personale.24 Et spørgeskema blev administreret til mødrene i den første uge efter fødslen for at vurdere acceptabiliteten af behandlingen.

Bivirkninger blev rapporteret til data- og sikkerhedsovervågningskomitéen. Bivirkninger af medicin og komplikationer under graviditeten blev dokumenteret ved klinikbesøg, og investigatorerne blev informeret om hospitalsindlæggelser. Medfødte anomalier og hændelser, der var dødelige, livstruende, forbundet med alvorlig invaliditet eller uarbejdsdygtighed, krævede længerevarende hospitalsindlæggelse (bortset fra hospitalsindlæggelse i forbindelse med forventede graviditetshændelser) eller krævede et større indgreb for at forhindre et andet alvorligt resultat, blev klassificeret som alvorlige uønskede hændelser. Andre målinger af neonatale komplikationer var indlæggelse på en neonatal intensivafdeling på niveau 2 eller niveau 3, opholdets varighed på den neonatale intensivafdeling og diagnose ved udskrivelsen fra hospitalet. I de tilfælde, hvor fostrets pH-værdi blev målt i blod fra hovedbunden eller navlestrengen, blev den laveste værdi registreret. De sekundære effektmål var mors og neonatals kropssammensætning, mors glykæmiske kontrol, mors hypertensive komplikationer, mors glukosetolerance 6 til 8 uger post partum og acceptabilitet af behandlingen.

Statistisk analyse

Det skøn, der blev foretaget før forsøget, over hyppigheden af det primære effektmål var 30 % (på grundlag af lokale data fra kvinder, der var blevet behandlet med insulin). De forventede frekvenser for hver komponent var 14 % for hypoglykæmi, 5 % for åndedrætsbesvær, 5 % for fototerapi, 1,5 % for fødselstraumer, mindre end 1 % for Apgar-scorer under 7 og 15 % for for tidlig fødsel. Spædbørnene kunne opfylde et eller flere af kriterierne. Det primære formål med undersøgelsen var at udelukke en klinisk signifikant stigning (fra 30 % til 40 %) i metformingruppen. Der blev anvendt tosidede beregninger for at udelukke en signifikant forskel i begge retninger. For 80 % effekt og et signifikansniveau på 5 % var der behov for 375 forsøgspersoner i hver gruppe.

Dataene blev opsummeret som frekvenser eller procenter for kategoriske variabler og som gennemsnit og standardafvigelser eller medianer og interkvartilintervaller for kontinuerte variabler, afhængigt af fordelingen. Forskelle mellem behandlingsgrupperne blev sammenlignet ved hjælp af chi-square eller Fisher’s exact test for kategoriske variabler og en to-stikprøve t-test eller Mann-Whitney test for kontinuerlige variabler. Ud over sammenligninger mellem de tilfældigt tildelte grupper blev data fra kvinder i metformingruppen, der blev behandlet med metformin alene, og fra kvinder, der fik supplerende insulin, analyseret separat, idet det blev erkendt, at der ikke var tale om randomiserede undergrupper. Analyserne blev udført med SAS-software, version 9.1 til Windows. Relative risici er rapporteret med 95 % konfidensintervaller.

To interimsanalyser blev udført og gennemgået af data- og sikkerhedsovervågningskomitéen. P-værdierne blev justeret efter Peto-Haybittle-metoden. Investigatorerne skulle informeres, hvis der blev påvist en forskel i det primære resultat mellem behandlingsgrupperne på tre eller flere standardafvigelser.