Den langsigtede vedligeholdelse af mange former for synaptisk plasticitet kræver syntese af nye proteiner. Mens den rolle, som erfaringsafhængig somatisk gentranskription spiller i langtidshukommelse, er blevet godt undersøgt , er mange mRNA’er transporteret til dendritter, hvilket tyder på en yderligere rolle for lokal synaptisk kontrol af proteinsyntese . Faktisk er aktivitetsafhængig oversættelse af allerede eksisterende dendritisk mRNA ved synapsen nødvendig for udtrykket af flere former for synaptisk plasticitet . Fragile X mental retarderingsprotein (FMRP) påvirker denne synaptiske plasticitet ved at fungere som en vigtig regulator af mRNA-oversættelse .

FMRP blev først karakteriseret i forbindelse med Fragile X-syndromet. FMR1-genet er tavst i Fragile X (FX), og det deraf følgende tab af FMRP fører til symptomerne på lidelsen, som ofte omfatter intellektuel funktionsnedsættelse og autisme. I Fmr1 KO-musemodellen resulterer tab af FMRP i øgede niveauer af proteinsyntese . De nedstrøms konsekvenser af denne stigning menes at være kernen i FX patofysiologi . Der er gjort hurtige fremskridt med at karakterisere, hvordan tab af FMRP påvirker synaptisk funktion og plasticitet, og denne viden har ført til flere strategier til at korrigere lidelsen, der er blevet valideret i dyr og nu testes i mennesker .

Her gennemgås kort de beviser, hovedsagelig fra Fmr1 KO-musen, der tyder på en rolle for FMRP i synaptisk plasticitet. Selv om sondringen ikke altid er entydig, er det begrebsmæssigt vigtigt at adskille forstyrrelser af synaptisk plasticitet, der er konsekvenser af ændret hjerneudvikling, fra de forstyrrelser af synaptisk plasticitet, der forårsager ændret hjernefunktion hos Fmr1 KO. Selv om begge er vigtige for forståelsen af sygdomspatofysiologi, er kun sidstnævnte relevant for spørgsmålet om, hvordan FMRP bidrager til synaptisk plasticitet i hjernen af vildtype.

FMRP regulerer translation

FMRP er et RNA-bindende protein og en repressor af translation, som er velkonserveret fra mus til menneske. FMRP associerer sig med mRNA’er gennem et af tre RNA-bindende domæner , i nogle tilfælde i forbindelse med adaptorproteiner . Der er beviser for, at FMRP kan undertrykke translation både ved at blokere initiering og elongation . En punktmutation i et FMRP/mRNA-bindingsdomæne er tilstrækkelig til at rekapitulere plasticitetsfænotyper set i Fmr1 KO-musen og i mindst ét tilfælde FX hos en menneskelig patient . Det er således sandsynligt, at FMRP regulerer plasticitet hovedsageligt i sin rolle som en repressor af translation.

FMRP reguleres af posttranslationelle modifikationer. Fosforyleret FMRP bremser ribosomal translokation og hæmmer translation, mens dephosphorylering af FMRP opregulerer translation . Bidirektionel regulering af FMRP-fosforylering af S6-kinase og proteinfosfatase 2A (PP2A) som reaktion på aktivitet giver en potentiel forbindelse mellem synaptisk stimulering og lokal translation .

FMRP er velplaceret til at regulere synaptisk plasticitet

FMRP er velplaceret til at være en vigtig regulator af synaptisk plasticitet af tre hovedårsager. For det første findes proteinet i dendritiske rygsøjler , vigtige postsynaptiske steder for induktion og vedligeholdelse af plasticitet. For det andet regulerer FMRP dendritisk mRNA-oversættelse , som er nødvendig for flere former for plasticitet . Endelig er FMRP selv dynamisk reguleret af aktivitet: erfaring og synaptisk aktivering kan udløse dets lokale translation og hurtige nedbrydning ud over den posttranslationelle regulering, der er nævnt ovenfor. Flere eksperimentelle manipulationer, der er forbundet med synaptisk plasticitet, har vist sig at øge FMRP-niveauerne, herunder eksponering for et beriget miljø, en kompleks læringsopgave og farmakologisk aktivering af metabotrope glutatmatreceptorer af gruppe 1 (mGluRs) . Det er vigtigt, at FMRP syntetiseres hurtigt, på samme tidsskala (10-30 minutter) som induktion af stabil synaptisk plasticitet . I hippocampale kulturer kan aktivitets- og mGluR-afhængige stigninger i dendritisk FMRP skyldes øget trafikering af eksisterende FMRP, snarere end de novo FMRP-syntese . Uanset hvad er FMRP en ideel kandidat til at være involveret i regulering af synaptisk plasticitet på grund af dens hurtige, forbigående stigning i dendritter efter velkarakteriserede plasticitetsinduktionsparadigmer, samt dens rolle som en inhibitor af translation.

FMRP regulerer mGluR-LTD via proteinsyntese

Langtidspotentiering (LTP) og langtidsdepression (LTD) er velkarakteriserede former for synaptisk plasticitet forbundet med læring og hukommelse. Disse vedvarende ændringer i synaptisk styrke kan induceres af en række manipulationer, og deres ekspressionsmekanismer er forskellige. Forskellige induktionsprotokoller er afhængige af forskellige mekanismer til vedligeholdelse, herunder kravet om proteinsyntese. Et særligt overbevisende eksempel på en form for plasticitet, der kræver lokal translation, er metabotropisk glutamatreceptorafhængig LTD (mGluR-LTD) i CA1-regionen i hippocampus. Aktivering af gruppe 1 mGluRs (mGluR1 og 5), enten med parret impuls lavfrekvent synaptisk stimulering (PP-LFS) eller med den selektive agonist (S)-3,5-dihydroxyphenylglycin (DHPG) , resulterer i et vedvarende fald i synaptisk styrke, der mekanistisk adskiller sig fra klassisk NMDA-receptor (NMDAR)-afhængig LTD . Det er vigtigt at bemærke, at der er flere mekanismer nedstrøms mGluR-aktivering, der kan nedsætte synaptisk transmission, og disse kan udtrykkes differentielt afhængigt af induktionsprotokol, alder, opvæksthistorie og art (f.eks. ). Under passende eksperimentelle betingelser kræver opretholdelse af mGluR-LTD imidlertid hurtig proteinsyntese inden for få minutter efter induktion . Denne proteinsyntese er sandsynligvis synaptisk, da mGluR-LTD stadig kan induceres, hvis det dendritiske lag fysisk afskæres fra cellekropslaget . mGluR-LTD udtrykkes delvis ved fjernelse af AMPA-receptorer fra synapserne, hvilket også kræver hurtig de novo-oversættelse . Den nye proteinsyntese kan være instruktiv snarere end blot tilladende for synaptisk plasticitet, da aktivering af gruppe 1 mGluR’er hurtigt stimulerer proteinsyntese i hippocampale skiver , dendritter og synaptoneurosomer .

Fmr1 knockout mus viser forbedret hippocampal mGluR-LTD (tabel 1) . En efterfølgende undersøgelse fandt en lignende forbedring i cerebellær mGluR-LTD, som deler mange af de samme udtryksmekanismer . I overensstemmelse med de elektrofysiologiske data fører tab af FMRP til overdreven mGluR-medieret AMPAR-internalisering . Desuden kræver mGluR-LTD ikke længere ny proteinsyntese i Fmr1 KO-musene . Disse resultater, kombineret med det, der er kendt om FMRP-funktion, tyder på, at FMRP virker for at hæmme syntesen af proteiner, der er nødvendige for mGluR-LTD. I fravær af FMRP er disse “LTD-proteiner” allerede tilgængelige eller overudtrykt i dendritter, hvilket resulterer i øget størrelse og proteinsyntese-uafhængig vedholdenhed af denne form for plasticitet (Figur 1A) . Omvendt reducerer postnatal overekspression af FMRP størrelsen af mGluR-LTD i både wildtype og Fmr1 KO-neuroner og genopretter dens proteinsynteseafhængighed . Desuden genopretter reduktion af mGluR5-signalering i Fmr1 KO-mus både proteinsyntesehastigheder og LTD-størrelse i hippocampus til wildtype-niveauer , hvilket tyder på, at mGluR5 og FMRP fungerer i funktionel opposition for at opretholde et optimalt niveau af synaptisk proteinsyntese gennem hele udviklingen og ind i voksenalderen (Figur 1A).

L-LTP synes normal i Fmr1 KO-mus

Mens virkningerne af proteinsyntesehæmning på mGluR-LTD kan ses inden for få minutter, kræver de fleste former for synaptisk plasticitet ikke de novo-syntese før flere timer efter induktion. Dette er bedst karakteriseret ved sen fase LTP (L-LTP), en vedvarende form for potentiering, der varer mindst 4 timer. Den sene vedligeholdelsesfase af L-LTP kræver proteinsyntese, men den indledende induktion kræver det ikke . På grund af FMRP’s formodede rolle i translationsregulering var L-LTP en af de første former for plasticitet, der blev undersøgt i Fmr1 KO-musen . Interessant nok er der ikke fundet nogen forskel i størrelsen af L-LTP i Fmr1 KO . Det faktum, at fjernelse af FMRP påvirker proteinsynteseafhængig LTD, men ikke LTP, tyder på, at FMRP kan specifikt regulere translation af proteiner, der er nødvendige for ekspression af LTD (Figur 1B). Mens størrelsen af L-LTP er uændret, er det imidlertid muligt, at L-LTP er kvalitativt anderledes i sit krav til ny proteinsyntese, når FMRP er fraværende, som det er tilfældet for mGluR-LTD (og LTP-priming, se nedenfor). Derfor vil det være vigtigt at teste proteinsynteseafhængigheden af L-LTP i Fmr1 KO-mus for at vise, at FMRP virkelig ikke spiller en rolle i reguleringen af persistensen af LTP.

Alternativt kan FMRP være påkrævet til regulering af lokal, men ikke somatisk translation i forbindelse med L-LTP (Figur 1C). L-LTP induceres traditionelt af flere tog af højfrekvent tetanus- eller theta-burst-stimulering, protokoller, der er afhængige af transkription og translation på tværs af cellerne . L-LTP blev karakteriseret i Fmr1 KO-musen ved hjælp af disse klassiske paradigmer . Imidlertid resulterer brugen af en mindre intens induktionsprotokol i L-LTP, der opretholdes specifikt af lokal dendritisk translation . Denne form for L-LTP, svarende til mGluR-LTD, er følsom over for inhibitorer af translation, men ikke transkription, og kan opretholdes i isolerede dendritter. Det vil være interessant at afgøre, om denne lokalt udtrykte form for L-LTP reguleres af FMRP.

FMRP regulerer LTP-primning

Mens FMRP’s rolle i L-LTP er uklar, er FMRP kendt for at være involveret i LTP i andre sammenhænge. Især er FMRP involveret i reguleringen af en mGluR-afhængig form for metaplasticitet, der fastsætter tærsklen for LTP. Oprindeligt beskrevet hos rotter , letter en svag aktivering af gruppe 1 mGluR’er, som i sig selv er utilstrækkelig til LTD-induktion, den efterfølgende induktion af LTP (“LTP priming”). Som med mGluR-LTD kræver denne lettelse oversættelse, men ikke transkription . Dette gav anledning til at undersøge FMRP’s rolle i LTP priming . mGluR-afhængig priming af LTP er af sammenlignelig størrelse i WT- og Fmr1 KO-mus; men mens LTP priming kræver akut stimulering af proteinsyntese i WT-mus, er den ikke længere proteinsynteseafhængig i Fmr1 KO-mus. Således, mens mGluR-LTD og LTP-primning er kvalitativt forskellige funktionelle konsekvenser af Gp1 mGluR-stimuleret proteinsyntese i hippocampus, ændres begge processer ved fjernelse af FMRP (Figur 1D). Disse resultater tyder på, at det mRNA under translationskontrol af FMRP kan kode for proteiner, der er nødvendige for bidirektionelle ændringer i synaptisk styrke. Således bør de proteiner, der reguleres af FMRP, konceptualiseres som plasticitets gatekeepers snarere end udelukkende “LTD-proteiner.”

Induktionstærsklen for LTP og STD-LTP er hævet i Fmr1 KO-mus

In Fmr1 KO hippocampal skiver, er LTP-induktion mangelfuld med en svag 5 theta burst-protokol, men er normal med en stærk 10 theta burst-protokol (Figur 2A) . Desuden modulerer FMRP induktionstærsklen for spike-timing-afhængig langtidspotentiering (STD-LTP). Denne form for hebbisk plasticitet induceres af tidsmæssigt forskudt præsynaptisk og postsynaptisk aktivitet inden for et meget kort vindue . I somatosensoriske og præfrontale cortexer er STD-LTP mangelfuld i Fmr1 KO-neuroner . Hvis den postsynaptiske stimulusstyrke øges fra en enkelt spike til et burst af fem spikes, forekommer STD-LTP imidlertid i KO-neuroner (Figur 2A) . Derfor er FMRP ikke påkrævet for ekspression af STD-LTP, men tærsklen hæves i dets fravær. En mulig mekanisme for løbende regulering af LTP-tærskelværdier ved FMRP diskuteres senere i denne gennemgang.

FMRP og andre oversættelsesafhængige former for plasticitet

Ud over sin rolle i oversættelsesafhængige former for hebbisk plasticitet kan FMRP også modulere nogle former for homeostatisk plasticitet. Synaptisk skalering er en form for homøostatisk plasticitet, der virker for at holde styrken af synapser inden for et funktionelt område som reaktion på ekstreme ændringer i aktivitet. Generelt set fører et fald i aktivitet til en efterfølgende stigning i synaptisk styrke i hele cellen (“opskalering”), og en stigning i aktivitet fører til en nedgang i synaptisk styrke (“nedskalering”) . To typer af opskalering er blevet beskrevet i hippocampal skivekultur: en, der kræver transkription, og en, der kræver lokal oversættelse . Interessant nok er kun den translationsafhængige form for synaptisk opskalering mangelfuld i neuroner, der mangler FMRP. Postsynaptisk viral ekspression af FMRP korrigerer mangelfuld translationsafhængig opskalering i Fmr1 KO-neuroner . Nedskalering af synapser som reaktion på høje aktivitetsniveauer (efter langvarig blokering af hæmning) er også blevet observeret og kræver mGluR5-aktivering . Imidlertid er FMRP’s og den lokale proteinsynteses rolle i nedskalering ikke blevet direkte undersøgt.

Mens FMRP’s rolle er blevet bedst karakteriseret i mGluR-afhængige former for plasticitet, er den ikke specifik for disse receptorer. Fjernelse af FMRP okkluderer TrkB-medierede stigninger i proteinsyntese og ændrer andre former for G-protein-koblede receptor (GPCR)-afhængige LTD og LTP . Den fælles tråd mellem disse processer er deres afhængighed af lokal dendritisk translation. Faktisk tyder beviser på, at FMRP specifikt kan være vigtig for reguleringen af lokal snarere end somatisk translation (Figur 1C), da fjernelse af FMRP påvirker translation, men ikke transkriptionsafhængige former for Hebbian og homeostatisk plasticitet.

FMRP og translationsuafhængig plasticitet

Mens mange former for translationsafhængig synaptisk plasticitet er unormale i Fmr1 KO-mus, er andre former for hippocampal plasticitet, herunder NMDAR-afhængig LTD og LTP i tidlig fase, normale. Disse observationer tyder på, at FMRP regulerer plasticitet hovedsageligt i sin rolle som en regulator af translation. Fjernelse af FMRP er imidlertid også blevet vist at påvirke nogle former for synaptisk plasticitet, der ikke kræver de novo translation, såsom tidlig fase LTP i andre hjerneområder, herunder cortex og amygdala . Nogle af disse virkninger kunne forklares ved FMRP-modulering af proteinsynteseafhængige plasticitetstærskler; det forekommer imidlertid sandsynligt, at mange repræsenterer slutfasekonsekvenser af ændret synaptisk udvikling i Fmr1 KO.

Et eksempel herpå er ændret LTP i amygdala. Et betydeligt underskud i basal transmission blev rapporteret ved de samme synapser, der viste nedsat LTP . Reduceret synaptisk konnektivitet kan have forårsaget den defekte LTP og kan være opstået som følge af øget FMRP-afhængig proteinsyntese under udviklingen af amygdala-kredsløb.

Kandidater til plasticitets-gating-proteiner, der reguleres af FMRP

For at bestemme, hvordan FMRP regulerer synaptisk plasticitet, skal vi identificere de synaptiske proteiner, hvis translation reguleres af FMRP. FMRP har en lang række mål – det er blevet vist, at det selektivt binder ca. 4% af mRNA’et i pattedyrhjernen . For nylig blev over 800 mRNA-bindingsmål for FMRP identificeret ved hjælp af et nyt HITS-CLIP-assay (high throughput cross-linking immunoprecipitation) . Disse mål omfatter gener, der koder for præ- og postsynaptisk udtrykte proteiner: 27% af de præsynaptiske protein-mRNA’er (90 gener) og 23% af de postsynaptiske protein-mRNA’er (257 gener) er FMRP-mål . HITS-CLIP-undersøgelsen viste mere specifikt, at 31 % af de mRNA’er, der koder for proteiner i NMDAR-komplekset (58 gener), 62 % i mGluR5-komplekset (32 gener) og 33 % i AMPAR-komplekset (3 gener) er FMRP-mål. Disse tre receptorkomplekser er vigtige for induktion og vedligeholdelse af synaptisk plasticitet, hvilket tyder på, at FMRP sandsynligvis virker bredt som en translationel regulator snarere end udelukkende at regulere et eller to “plasticitetsproteiner.”

Fundet af, at mange FMRP-mål koder for præsynaptiske proteiner, er interessant og oplysende. I det modne nervesystem er beviserne for lokal proteinsyntese i axoner eller axonterminaler stadig sparsomme; men under tidlig axonudvikling og synapsedannelse menes lokal proteinsyntese at spille en vigtig rolle i vej- og målvalg . Således ændrer fraværet af FMRP-regulering af proteinsyntesen i den tidlige udvikling højst sandsynligt den synaptiske konnektivitet længe før indtræden af erfaringsafhængig postnatal plasticitet. Uden for CNS spiller lokal kontrol af translation i sensoriske afferente terminaler desuden en rolle i nociceptiv sensibilisering og neuropatisk smerte . FMRP er lokaliseret til disse terminaler, og Fmr1 KO-mus viser ændret nociceptiv sensibilisering . Disse resultater tyder på, at i rygmarven kan præsynaptisk FMRP hæmme lokal translation og kan regulere smerteplasticitet selv i voksenalderen.

Vi har diskuteret to hovedkategorier af plasticitetsdefekter i Fmr1 KO-mus: (1) former for plasticitet, der kræver FMRP/lokal translation for deres vedligeholdelse (mGluR-LTD) og (2) former for plasticitet, hvor FMRP regulerer deres induktionstærskel (STD-LTP). Vi vil diskutere nogle få proteiner i begge kategorier, som sandsynligvis er involveret i betragtning af deres regulering af FMRP og deres kendte roller i plasticitetsvedligeholdelse og tærskelindstilling i synapser af vild type. Disse “kandidatproteiner” skal tjene som eksempler på, hvordan FMRP kan regulere synaptisk plasticitet.

Plasticitetsvedligeholdelsesproteiner: Det seneste arbejde har identificeret proteiner, hvis oversættelse reguleres af FMRP og er involveret i mGluR-LTD, herunder mikrotubuli-associeret protein 1B (MAP1B) og aktivitetsreguleret cytoskelet-associeret protein (Arc) . MAP1B er påkrævet for mGluR-afhængig AMPA-receptorendocytose , den mekanisme, hvorved mGluR-LTD udtrykkes. FMRP associerer sig med MAP1B mRNA og undertrykker dets translation , og Fmr1 KO-mus viser øget hippocampal MAP1B-ekspression . Der kan imidlertid være musestamme- og regionsspecifikke variationer i den måde, hvorpå FMRP regulerer MAP1B-oversættelsen. For eksempel kan FMRP i cerebellum og hippocampus hos FVB-mus regulere MAP1B-ekspressionen positivt .

Arc er involveret i AMPAR-endocytose og er opreguleret i dendritter efter mGluR-aktivering og adfærd . Arc er påkrævet for hippocampal mGluR-LTD og L-LTP, som begge er proteinsynteseafhængige, og Arc-/- mus har flere indlæringsmangler . FMRP binder Arc mRNA og undertrykker dets oversættelse. Som følge heraf er Arc-ekspressionen øget i Fmr1 KO dendritter . Da (a) mGluR-LTD er øget i Fmr1 KO-mus, (b) Arc er øget i Fmr1 KO dendritter, og (c) Arc er påkrævet for mGluR-LTD, forekommer det sandsynligt, at FMRP regulerer mGluR-LTD via Arc. Denne hypotese blev testet direkte ved hjælp af Fmr1/Arc dobbelt knockout-mus, som viser mangelfuld (snarere end overdreven) mGluR-LTD . Dette resultat tyder på, at øget Arc-ekspression delvist kan forklare den øgede mGluR-LTD, der ses i Fmr1 KO-mus.

Mekanistisk set er defosforylering af FMRP af fosfatasen PP2A nødvendig for hurtige mGluR-medierede stigninger i Arc-protein. I Fmr1 KO-neuroner er Arc-niveauerne imidlertid basalt forhøjet, hvilket udelukker en yderligere effekt af DHPG-behandling. Akut viral reintroduktion af FMRP i Fmr1 KO-neuroner normaliserer dendritiske Arc-niveauer og genopretter hurtig mGluR-medieret Arc-syntese. Dette giver yderligere beviser for, at det akutte tab af FMRP, snarere end udviklingsmæssige abnormiteter, ligger til grund for synaptiske plasticitetsfænotyper i Fmr1 knockout musen. eregulering af translation.

Ud over MAP1B og Arc er der identificeret adskillige andre kandidat LTD-proteiner i Fmr1 KO musen. Et interessant eksempel er striatalberiget proteintyrosinphosphatase (STEP). Translation af STEP øges under mGluR-LTD , og STEP mRNA binder til FMRP . Genetisk reduktion af STEP korrigerer adfærdsmæssige fænotyper i Fmr1 KO-musen; men det vides ikke, om tilsvarende LTD-fænotyper er påvirket . Yderligere kandidatproteiner omfatter APP , OPHN1 , CaMKIIα , PSD-95 , og PI3K .

Plasticitetstærskelregulerende proteiner: Kv4.2

En nylig gennemgang, der diskuterer kaliumkanalernes rolle i Fragile X, giver indsigt i, hvordan FMRP kan regulere excitabiliteten . FMRP regulerer direkte oversættelsen af mindst tre kaliumkanaler: Kv4.2, Kv3.1b og Slack . FMRP’s kontrol af Kv4.2 translation kan have indirekte konsekvenser for regulering af tærsklen for LTP og STD-LTP induktion.

Kv4.2 er en A-type kaliumkanal, der regulerer dendritisk excitabilitet og omfanget af aktionspotentiale backpropagation . A-type strømme virker til at dæmpe dendritisk excitabilitet og AP-backpropagation (Figur 2B). Ved at modulere styrken af backpropagation er Kv4.2 også blevet vist at regulere tærsklen for LTP og STD-LTP . I fravær af Kv4.2 er dendriterne mere excitable, og der er en nedsat tærskel for LTP-induktion .

Fmr1 KO-mus har en øget tærskel for LTP- og STD-LTP-induktion, som tidligere diskuteret (Figur 2A) . En potentiel hypotese for dette fænomen er, at FMRP hæmmer translation af Kv4.2, og Fmr1 KO-mus har overdreven Kv4.2-protein syntetiseret i dendriterne. Faktisk associerer FMRP direkte med og regulerer negativt translation af Kv4.2 mRNA . Men er dette forklaringen på den ændrede LTP/STD-LTP-tærskel i Fmr1 KO-mus? Farmakologisk inhibering af Kv4.2 i Fmr1 KO-mus korrigerer mangelfuld svag-stimulus hippocampal LTP, mens stærk-stimulus LTP forbliver uændret (Figur 2C). Dette fund tyder på, at den øgede tærskel for LTP i Fmr1 KO-musen kan forklares ved øget translation af kaliumkanalen Kv4.2.

Interessant nok har en anden gruppe for nylig vist, at FMRP under deres betingelser positivt regulerer translation af Kv4.2 . Denne undersøgelse behandlede ikke de potentielle konsekvenser af nedsat Kv4.2 i Fmr1 KO på synaptisk plasticitet. Man ville forvente øget dendritisk excitabilitet, som tidligere er blevet rapporteret i andre sammenhænge , og en nedsat LTP-tærskel. Det vil være vigtigt at bestemme de præcise eksperimentelle og in vivo betingelser, under hvilke hvert af disse modsatrettede reguleringsmønstre kan forekomme, men det er klart, at FMRP’s regulering af Kv4.2 i begge retninger ville have vigtige konsekvenser for plasticitet.

FMRP, synaptisk plasticitet og læring

Langvarig synaptisk potentiering og depression er længe blevet betragtet som potentielle neurale korrelater af læring og hukommelse. I forbindelse med FMRP’s rolle i synaptisk plasticitet i flere hjerneområder er FMRP også vigtig for en bred vifte af adfærdsmæssige indlæringsopgaver hos mus. Fmr1 KO-mus viser mangelfuld amygdalar sporangsthukommelse , cerebellar læring , hæmmende undgåelsesindlæring , og har vanskeligheder med en præfrontal kognitiv indlæringsopgave . Drosophila mutanter, der mangler FMRP, har også nedsat langtidshukommelse . Samlet set er læring og hukommelsesunderskud i Fmr1 KO musen en sandsynlig adfærdsmæssig konsekvens af unormal synaptisk plasticitet.