, også kendt som Suvorexant, er en orexinreceptorantagonist medicin, der anvendes til søvnløshed . Mens de fleste andre søvnløshedsmedicin, som Ambien og Lunesta, er Gamma-aminobuttersyre (GABA)-receptoragonister og arbejder for at bremse neuronale affyringer, er Belsomra det første lægemiddel, der er rettet mod orexin . Orexin, også kendt som hypokretin, er en neurotransmitter, der binder sig til receptorer for at forårsage årvågenhed og vågenhed. Ved at angribe orexins receptorer afbryder Belsomra de signaler, der får en til at være vågen, og vil resultere i søvn . På grund af denne hæmning er en almindelig bivirkning af Belsomra somnolens eller døsighed næste dag .

Funktion

Orexin neuropeptiderne, og , kan ophidse neuroner i hjernen og påvirke flere systemer, herunder acetylcholin-, dopamin-, histamin- og noradrenalin-systemerne . Disse orexin neuropeptider binder til to undertyper af receptorer, Orexinreceptor 1 og Orexinreceptor 2, som begge er G-protein koblede receptorer (GPCR’er) . GPCR’erne kan opfatte et molekyle uden for cellen og sende et signal gennem transduktion for at få cellerne til at reagere . Således kan en binding af de to styre vågenhed hos mennesker. I undersøgelser har Orexin-B vist sig at være mere selektiv i sin binding og vælger at binde til Orexin-receptor type 2 i størstedelen af tiden. Orexin-A har vist sig at være lige selektivt på begge receptortyper . Belsomra er en dobbelt orexinreceptorantagonist og har evnen til at blokere både Orexinreceptor 1 og 2 og dermed hæmme neuropeptiderne i at binde sig. Ved at blokere denne interaktion kan der opstå søvn .

Strukturelle højdepunkter

Belsomra antager en konformation svarende til en hestesko ved binding til den ortosteriske bindingslomme af enten eller . Gennem sterisk hindring stopper denne hestesko-konformation transmembrandomænets bevægelse ved at komme i kontakt med alfa-helikserne af alle transmembrandomæner undtagen det første ved indtræden i receptorens bindingssted. . Typer af interaktioner mellem Belsomra og begge orexinreceptorsubtyper omfatter Van Der Waals-interaktioner, aromatisk pakning via pi-bindinger fra aromatiske aminosyrer og hydrogenbinding. Den mest betydningsfulde hydrogenbinding forekommer mellem amidet af Belsomra og sidekæden af (Orexinreceptor 1) og sidekæden af (Orexinreceptor 2) . Vandmolekyler spiller også en rolle i hydrogenbindingen via dannelse af broer mellem selve stoffet Belsomra og orexinreceptorernes Asn324 og . . De strukturelle forskelle i de to orexinreceptorers bindingssteder involverer kun to aminosyrer: i receptor 2 er i receptor 1, mens i receptor 2 er i receptor 1. .

Forholdet til søvnløshed

Søvnløshed er en søvnforstyrrelse, der anses for at være mest forårsaget af stress og resulterer i et ineffektivt samarbejde mellem søvn- og vågnebanerne i vækkelsessystemet. Den gren af vækkelsessystemet, der når frem til den laterale hypothalamus, som indeholder det melatonin-koncentrerede orexin-neuropeptid-signaleringssystem, er et af de mest markant berørte områder af vågenetværket. Dette orexinsystem er en vigtig drivkraft for vågenhed og er mest aktivt under bestræbelserne på at opretholde og vedligeholde vågenhed, mens det kun udviser ringe aktivitet under søvn. Orexiner viser ringe aktivitet under søvn, fordi systemerne til fremme af vågenhed er blokeret af neuroner i den ventrolaterale præoptiske kerne og derfor ikke kan affyres. Under søvnen aktiveres disse VLPO-neuroner og danner tætte klynger, der indeholder GABA og galanin, som hjælper dem i deres funktion som hæmmer for ophidselse. Ved søvnløshed er de strukturer, der regulerer patientens ophidselsessystem, usædvanligt aktive under søvnen, og systemet kan derfor ikke deaktiveres. Belsomra er et lægemiddel, der modvirker dette ved at fungere som en dobbelt antagonist i sine interaktioner med Orexinreceptor 1 og 2 med det formål at deaktivere arousalsystemet, så patienterne kan sove med ringe tilstedeværelse af orexinaktivitet. Dette kunne også forværre symptomerne på narkolepsi, da den i forvejen ringe orexinaktivitet ville blive mindsket med stor risiko for patienter med søvnforstyrrelsen.