US Pharm. 2019;44(8)(Specialty&Oncology suppl)3-7.

ABSTRAKT: Systémový lupus erythematodes (SLE) je autoimunitní onemocnění projevující se různým stupněm orgánového a systémového postižení. Léčba v současnosti zahrnuje antimalarika, glukokortikoidy, imunosupresiva a biologika. Opožděná diagnóza SLE a zhoršená kvalita života jsou důvodem pro zlepšení klasifikace i léčby. Klasifikační kritéria American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism navrhují bodový systém pro zlepšení klasifikace. Výzkum v oblasti SLE pokračuje a v různých fázích vývoje je několik léků.

Systémový lupus erythematodes (SLE) je chronické autoimunitní onemocnění, které je vzhledem ke své klinické heterogenitě a neznámé příčině náročné na diagnostiku a léčbu. Na rozdíl od zdravých jedinců mají pacienti se SLE T a B buňky, které reagují na pacientovy vlastní nukleové kyseliny a vazebné proteiny. Tyto autoreaktivní T a B buňky vedou k tvorbě autoprotilátek, které vedou k zánětu, poškození tkání a možnému poškození koncových orgánů způsobenému vlastním imunitním systémem pacienta. Předpokládá se, že v etiologii SLE hrají roli genetické faktory a faktory prostředí.1

Epidemiologické studie ukazují vyšší výskyt SLE u žen – převážně žen ve fertilním věku – než u mužů, a to v poměru 10:1. V případě SLE se vyskytuje u žen více než u mužů. Incidence SLE se celosvětově pohybuje přibližně od 1 do 10 případů na 100 000 osob/rok a prevalence od 20 do 70 případů na 100 000 osob/rok. U osob afrického, asijského nebo hispánského původu je riziko výskytu SLE vyšší než u osob evropského původu.1

Onemocnění se u každého člověka projevuje jinak, s různým stupněm postižení orgánů a systémů. Mezi postižené orgánové systémy patří kůže, klouby, ledviny, plíce, centrální nervový systém (CNS) a krvetvorný systém. Počáteční projev často zahrnuje únavu, artralgie a charakteristickou motýlí vyrážku. Tyto příznaky však nejsou pro stanovení diagnózy nezbytné. Mezi další komplikace spojené s onemocněním patří vaskulitida, alopecie, ulcerace v ústech, nefritida, perikarditida, periferní neuropatie, kognitivní poruchy, úzkost a deprese.2,3

Těžký SLE může vést k zánětu životně důležitých orgánů, jako jsou mozek a ledviny. Zánět nervového systému může vést k poruchám paměti, zmatenosti, mozkovým příhodám, a dokonce k záchvatům. Zánět ledvin, označovaný jako lupusová nefritida (LN), může poškodit ledviny a jejich schopnost filtrovat krev; u 35 % pacientů se SLE se při diagnóze SLE zjistí LN a u 50 % až 60 % se LN vyvine do 10 let od diagnózy SLE. Závažnost onemocnění se pohybuje od I. do V. třídy a v případě selhání ledvin mohou pacienti vyžadovat dialýzu nebo transplantaci ledviny.4 Komplikace mohou být součástí počátečního projevu, ale mohou se vyvinout i v průběhu času, jak onemocnění postupuje.

SLE nelze zaměňovat s lupus erythematodes vyvolaným léky (DILE). Mezi léky, které běžně způsobují DILE, patří hydralazin, prokainamid, isoniazid, minocyklin, diltiazem a inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF). Ačkoli prezentace může být podobná artralgiím a únavě, u pacientů s DILE je méně pravděpodobné orgánové poškození nebo dermatologické projevy. Vzplanutí DILE bylo pozorováno měsíce až roky po zahájení užívání přidruženého léku a příznaky ustupují během několika týdnů po vysazení léku.5

Vzhledem k těmto variabilitám v prezentaci může poskytovatelům trvat roky, než dospějí k diagnóze, což vede ke zvýšené morbiditě a zhoršení kvality života hodnocené pacientem. Studie z roku 2019 použila kvalitu života související se zdravím (HRQoL) k hodnocení fyzického, psychického a sociálního stavu pacientů se SLE. Tato studie hodnotila 6 510 pacientů pomocí 36položkového dotazníku Short Form Health Survey (SF-36) se skóre v rozmezí 0-100; vyšší skóre znamená lepší zdravotní stav. Pacienti se SLE vykazovali skóre fyzické složky 46,10 a skóre psychické složky 50,37. Tito pacienti měli nižší skóre v tělesné i duševní složce než běžná populace a pacienti žijící s jinými chronickými onemocněními, jako je diabetes 2. typu a hypertenze. Nižší výskyt SLE může mít za následek nedostatečné zdravotní služby a následně nižší skóre HRQoL u této populace.6 Přestože současná léčba zlepšila kvalitu života pacientů, neuspokojené potřeby zůstávají. Kromě opožděné diagnózy a nižší QoL jsou problémy, jako je nedostatečná kontrola onemocnění, komorbidity a toxicita léčby, důvodem pro zintenzivnění výzkumu s cílem lépe porozumět tomuto onemocnění a také vyvinout nové přípravky.7

Pokyny a klasifikace

Předchozí klasifikace SLE zahrnují kritéria American College of Rheumatology (ACR), revidovaná v roce 1997, a kritéria Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC), zveřejněná v roce 2012. V současné době ACR a Evropská liga proti revmatismu (EULAR) spolupracují na vývoji nových klasifikací SLE. Nové klasifikace byly poprvé představeny na výročním zasedání ACR/Association of Rheumatology Health Professionals 2017 v San Diegu v Kalifornii. Nové klasifikace používají vážený přístup na rozdíl od požadavku na minimální počet příznaků/symptomů, jako tomu bylo u předchozích kritérií ACR a SLICC.

Klasifikační systém ACR se skládá z 11 kritérií; pro klasifikaci SLE musí být splněna čtyři z nich.8,9 Příznaky a symptomy SLICC jsou klasifikovány jako klinické nebo imunologické. Aby byli pacienti klasifikováni pro SLE, musí splňovat čtyři z těchto kritérií, přičemž musí mít alespoň jeden klinický a jeden imunologický příznak, nebo musí mít kromě pozitivních antinukleárních protilátek (ANA) nebo protilátek proti dvouřetězcové DNA diagnostikovanou i biopticky prokázanou LN.10

V návrhu klasifikačních kritérií ACR/EULAR je pro 22 příznaků a symptomů použit bodový systém. Každému příznaku nebo symptomu je přiřazena hodnota a pacient musí získat alespoň 10 bodů a musí mít titr ANA alespoň 1:80 na lidských epiteliálních-2 (HEp-2) pozitivních buňkách nebo ekvivalent, aby splnil kritéria pro klasifikaci SLE. Mezi výhody této vážené klasifikace patří posouzení pacientů, kteří nesplňují minimální kritéria podle předchozích klasifikačních schémat, a také zjištění, zda pacienti s vyšším počtem bodů mají horší výsledky. Tyto nové klasifikace vykazují 96,2% senzitivitu a 94,43% specificitu.11 Ve srovnání se 77% až 91% senzitivitou a 91% až 96% specificitou kritérií ACR z roku 1997 mají nová kritéria lepší senzitivitu a podobnou specificitu. Ve srovnání s 92% až 99% senzitivitou a 74% až 88% specificitou kritérií SLICC z roku 2012 mají nová kritéria podobnou senzitivitu a lepší specificitu.12 Lepší senzitivita a specificita ve srovnání s minulými kritérii jako celkem pomáhají přesněji klasifikovat SLE.13-15 Komplexní srovnání těchto kritérií viz tabulka 1.

Léčba

Existuje mnoho stupňů závažnosti a komplikací SLE, které vyžadují léčbu. Léčba závisí na prezentaci a možnosti zahrnují antimalarika, glukokortikoidy, imunosupresiva a biologika. K léčbě zánětu a bolesti lze použít také nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID).

Hydroxychlorochin (HCQ): HCQ je antimalarikum schválené pro léčbu SLE v roce 1957. Používá se k léčbě kožních projevů a artralgie a také aktivního onemocnění ledvin při současné imunosupresivní léčbě.16 HCQ se často podává se systémovými glukokortikoidy jako lék první volby, aby se zlepšily dlouhodobé výsledky a celkové přežití.17 Pacienti užívající HCQ jsou ohroženi retinální toxicitou a musí absolvovat rutinní oftalmologické vyšetření. Aby se toto riziko minimalizovalo, měli by pacienti dostávat dávku maximálně 5 mg/kg/den podle aktuální tělesné hmotnosti. Pokud pacienti nereagují na HCQ, lze zvážit podání chlorochinu; ten však s sebou nese vyšší riziko retinopatie a měl by být pečlivě sledován.

Glukokortikoidy (GC): Mezi často používané GC patří metylprednisolon a prednison. Tyto látky se používají k dosažení rychlé klinické odpovědi a snížení zánětu u pacientů, u nichž se vyskytují závažné případy SLE s aktivními projevy. Pulzní léčba 500-1 000 mg metylprednisolonu denně po dobu 3-5 dnů nebo zužující se dávka 0,5-1 mg/kg prednisonu může být použita k překlenutí pacientů během úvodní nebo úpravné léčby. Kromě vyšších krátkodobých dávek GK mohou někteří pacienti ke kontrole svého onemocnění vyžadovat i nižší dlouhodobé dávky. Pacienti jsou často udržováni na dávkách ekvivalentních prednisonu <7,5 mg/den ve snaze vyhnout se nežádoucím účinkům, jako je například osteoporóza vyvolaná GC.16

Imunosupresiva: Mezi imunosupresiva patří azathioprin (AZA), mykofenolát mofetil (MMF) a cyklofosfamid (CYC). Tyto přípravky jsou indikovány u pacientů s LN i u pacientů s jiným významným orgánovým postižením. Léčebný algoritmus uvedený na obrázku 1 je převzat z ACR a podrobně popisuje léčbu LN třídy III a IV. U pacientů s LN třídy III a IV se v závislosti na etnickém původu pacienta zahajuje léčba MMF nebo nízkými/vysokými dávkami CYC. Počáteční léčba se udržuje po dobu 6 měsíců před snížením dávky nebo změnou léku.4 AZA je možností léčby při zlepšení po počáteční léčbě; je však méně účinný než MMF při udržování remise LN, ale je zvažován u těhotných pacientek, protože MMF a CYC jsou teratogenní.4,16

Biologické látky: Mezi biologické látky používané v léčbě SLE patří rituximab a belimumab, obě monoklonální protilátky. Rituximab je zaměřen proti B buňkám a používá se k léčbě renálních a CNS projevů SLE. Tento přípravek je uznáván jako přípravek druhé nebo třetí linie léčby aktivního onemocnění. Belimumab se zaměřuje na faktor stimulující aktivaci B-lymfocytů (BLyS).18 Belimumab je schválen pro použití u aktivního onemocnění v kombinaci se standardní léčbou včetně GC, antimalarik, NSAID, MMF a AZA. Není však doporučen k současnému užívání s CYC nebo jinými biologickými přípravky.16,19 Jedná se o nejnovější lék schválený FDA pro SLE; před schválením belimumabu v roce 2011 nebyl po více než 50 let schválen žádný nový lék pro SLE.20

Další látky: Kromě výše uvedených látek existují i další látky používané off-label k léčbě SLE. Patří mezi ně chorobu modifikující antirevmatika (DMARDs), jako je metotrexát, leflunomid a inhibitory kalcineurinu (takrolimus a cyklosporin). V úvahu přicházejí i další biologické léky, jako jsou inhibitory TNF, abatacept a tocilizumab.16

Cíle léčby: Terapeutické cíle jsou individualizovány se záměrem dosáhnout remise, zabránit dalšímu orgánovému poškození a zlepšit kvalitu života pacienta. To může zahrnovat sledování aktivity onemocnění (pomocí nástrojů, jako je Safety of Estrogens in Lupus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index; Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 , Systemic Lupus Activity Measure-Revised nebo opatření British Isles Lupus Assessment Group); prevenci budoucích vzplanutí a snahu o snížení dávek GC a toxicity souběžných léčiv.21

Současné léky

Současné léky pomáhají při udržovací a symptomatické léčbě SLE. Neuspokojená potřeba a variabilita SLE si žádá nové cílené terapie, které by dále zlepšily léčbu nad rámec nespecifické imunosuprese. Mnoho látek však přišlo a odešlo z pipelines, aniž by získaly schválení. Od začátku roku 2019 jsou rigerimod (Lupuzor), interferon alfa (IFN) kinoid, atacicept a obexelimab v různých fázích výzkumu fáze III a jejich schválení se velmi očekává. Mezi cíle vývoje nových léků patří receptory hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) třídy II, IFN-alfa, ligand indukující proliferaci BLyS/a (APRIL) a receptory CD19/FcyRIIb. Mezi další potenciální nové přípravky, které jsou již ve Spojených státech schváleny, ale v současné době nejsou indikovány pro SLE, patří ustekinumab a baricitinib, které jsou zaměřeny na inhibitory interleukinu (IL)-12/IL-23, respektive Janusovy kinázy (JAK)1/JAK2. Další zkoumání těchto látek je opodstatněné.

Rigerimod (Lupuzor): Rigerimod je nová vyvíjená látka, která moduluje aktivaci autoreaktivních T-buněk tím, že se zaměřuje na receptory MHC II. třídy, čímž zabraňuje tvorbě autoprotilátek v těle a následné imunitní odpovědi. Tento cíl v horní části imunitní kaskády se liší od stávajících přípravků, které cílí dále po proudu na úrovni B-buněk. Byly hlášeny výsledky III. fáze a rigerimod obdržel označení zrychleného přípravku a také zvláštní posouzení protokolu od FDA.22 Rigerimod je součástí programu řízeného přístupu, který umožňuje včasný přístup k lékům pro pacienty před schválením nové žádosti o lék (NDA); je také součástí rozšiřující studie, jejíž výsledky se očekávají v roce 2019.23 Rigerimod postupuje schvalovacím procesem.24

IFN-alfa kinoid: IFN-alfa kinoid je jedinečný přípravek v přípravě. Na rozdíl od ostatních přípravků se IFN-alfa kinoid podává účastníkovi IM injekcí jako imunizace. Přípravek se skládá z komplexu s inaktivovaným IFN-alfa a nosného proteinu stimulujícího T-helpery. Komplex vyvolává tvorbu protilátek proti IFN-alfa, který je u pacientů se SLE nadprodukován a vyvolává zánět. Tvorba protilátek tomuto zánětu zabraňuje. Studie fáze IIb prokázala statistickou významnost snížení užívání steroidů i IFN-alfa v 36. týdnu. FDA udělila přípravku status zrychleného postupu a postupuje směrem ke zkoumání fáze III.25,26

Atacicept: Atacicept působí tak, že inhibuje aktivační systémy B-buněk tím, že se zaměřuje na BLyS a APRIL.18 V jeho studii fáze IIb byly pacientům podávány týdenní SC injekce buď 75 mg, 150 mg, nebo placebo. Pacienti s vysokou úrovní aktivity onemocnění na počátku studie měli větší pravděpodobnost, že dosáhnou cílových ukazatelů nízké aktivity onemocnění, stavu nízké aktivity lupusu (LLDAS) a remise po 48 týdnech užívání přípravku atacicept 150 mg než pacienti užívající 75 mg nebo placebo. Při léčbě ataciceptem bylo rovněž pozorováno snížení vzplanutí onemocnění a přijatelný bezpečnostní profil. Přípravek postupuje do fáze III zkoumání.27-29

Obexelimab: Obexelimab (XmAb5871) se zaměřuje na receptory CD19 a FcyRIIb, které při aktivaci inhibují aktivitu B-buněk. Ve studii fáze II účastníci, kteří dosáhli snížení aktivity lupusu při vysazení imunosupresivních léků, s výjimkou antimalarik, vykazovali pozitivní trend v udržení tohoto zlepšení při podávání obexelimabu. I tento přípravek postupuje do fáze III.30

Ustekinumab (Stelera): Ustekinumab je antagonista IL-12 a IL-23, který byl dříve schválen pro plakovou psoriázu, psoriatickou artritidu a Crohnovu chorobu. Ve studii fáze II splnil ustekinumab primární cílové hodnoty studie, když 62 % pacientů užívajících ustekinumab dosáhlo ve 24. týdnu odpovědi SLEDAI-2K responder index 4 (SRI-4) ve srovnání s 33 % pacientů užívajících placebo. Tento přípravek je v současné době zařazen do studie fáze III a probíhá u něj nábor pacientů.31

Baricitinib (Olumiant): Baricitinib je inhibitor JAK1 a JAK2, který blokuje prozánětlivé cytokiny. V roce 2018 byl schválen pro svou první indikaci, revmatoidní artritidu.32 Studie II. fáze přípravku pro SLE prokázala statisticky významné zlepšení příznaků a symptomů artritidy a vyrážky, odpovědi na SRI-4, redukci vzplanutí, LLDAS a počtu citlivých kloubů u pacientů užívajících baricitinib v dávce 4 mg denně. Baricitinib postoupil do fáze III zkoumání a FDA mu udělila status zrychlené studie.33,34

Pipeline: V porovnání s posledními 50 lety vývoje léků pro toto onemocnění se vývojová řada pro SLE stala robustní a dynamickou. Vedle těchto látek probíhá mnoho výzkumů fáze II, jak je popsáno v tabulce 2. Tyto látky se zaměřují na cytokiny, intracelulární signalizaci, kostimulaci, proteazomy a fúzní proteiny. Léky mohou být a často jsou ukončeny v kterékoli fázi vývoje. Přestože je v současné době ve vývoji tolik léků, pravděpodobnost jejich schválení ve všech fázích je nízká. Organizace pro biotechnologické inovace (BIO) iniciovala studii úspěšnosti klinického vývoje léků od 1 103 společností za období 9 let (2006-2015). Autoimunitní léky měly 11,1% pravděpodobnost schválení FDA od fáze I, 17% pravděpodobnost ve fázi II, 53,5% pravděpodobnost ve fázi III a 86% pravděpodobnost po předložení NDA nebo žádosti o biologickou licenci.35 Ačkoli je v současné době mnoho léků na SLE ve fázi II a III, údaje z této studie BIO bohužel předpovídají nízkou pravděpodobnost schválení.

Závěr

Léčba SLE dosáhla v posledním desetiletí významného pokroku, nicméně léčba SLE je složitá, s množstvím komplikací a různými možnostmi léčby. Pacienti vyžadují komplexní plán péče a zvládání komplikací onemocnění i léčby. Farmaceuti mohou být začleněni do péče o pacienty se SLE, zejména v oblasti monitorování léků, adherence a zvládání nežádoucích účinků, stejně jako v oblasti očkovacích služeb a léčby bolesti. S rostoucím zájmem farmaceutických společností o SLE bude také nadále přibývat zkoumaných léků v přípravě, které možná překonají šance a povedou ke schválení přípravků.

1. Pons-Estel GJ, Alarcón GS, Scofield L a kol. Pochopení epidemiologie a progrese systémového lupus erythematodes. Semin Arthritis Rheum. 2010;39(4):257-268.
2. NIH U.S. National Library of Medicine. Systémový lupus erythematodes. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/systemic-lupus-erythematosus#sourcesforpage. Přístup 24. listopadu 2018.
3. CDC. Systémový lupus erythematodes. October 17, 2018. www.cdc.gov/lupus/facts/detailed.html. Přístup 24. listopadu 2018.
4. Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nefritis. Arthritis Care Res. 2012;64(6):797-808.
5. Mahdis S, Chin HH, Chauhan K. Drug-Induced Lupus Erythematodes. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2019. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441889. Přístup 28. června 2019.
6. Gu M, Cheng Q, Wang X, et al. The impact of SLE on health-related quality of life assessed with SF-36: a systemic review and meta-analysis. Lupus. 2019;28(3):371-382.
7. Lateef A, Petri M. Unmet medical needs in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther. 2012;14(suppl 4):S4.
8. Pisetsky DS, Gilkeson G, St. Clair EW. Systémový lupus erythematodes. Med Clin. 1997;81(1):113-128.
9. Vu Lam N-CG, Maria V, Bieniek ML. Systémový lupus erythematodes: přístup primární péče k diagnostice a léčbě. Am Fam Physician. 2016;94(4):284-294.
10. Petri M, Orbai A-M, Alarcón GS, et al. Derivation and validation of the systemic lupus international collaborating clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2677-2686.
11. Zoler ML. Nová klasifikační kritéria SLE reset definice onemocnění. MDedge. June 22, 2018. www.mdedge.com/rheumatologynews/article/168702/lupus-connective-tissue-diseases/new-sle-classification-criteria. Přístup 19. října 2018.
12. Freeman S. Klasifikační kritéria SLE si vedou dobře ve validační studii. MDedge. June 22 2018. www.mdedge.com/rheumatologynews/article/168694/lupus-connective-tissue-diseases/sle-classification-criteria-perform. Přístup 22. června 2018.
13. Petri M, Goldman D, Magder LS. Validace navržených klasifikačních kritérií EULAR/ACR SLE versus klasifikační kritéria SLICC SLE (abstrakt). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
14. Adamichou C, Nikolopoulos D, Bortoluzzi A, et al. Increased sensitivity of the new (2017) and the 2012 SLICC as compared to the ACR 1997 classification criteria in early systemic lupus erythematosus (SLE): the 2017 and 2012 criteria may classify non-overlapping subgroups of patients (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
15. Cunha JS, Gilek-Seibert K. Systémový lupus erythematodes: přehled klinického přístupu k diagnostice a aktualizace současné cílené léčby. RI Med J. 2016;99(12):23-27.
16. Thong B, Olsen NJ. Diagnostika a léčba systémového lupus erythematodes. Rheumatology (Oxford). 2017;56(suppl 1):i3-i13.
17. Muangchan C, van Vollenhoven RF, Bernatsky SR, et al. Treatment algorithms in systemic lupus erythematodes. Arthritis Care Res. 2015;67(9):1237-1245.
18. Srov. např. Cogollo E, Silva MA, Isenberg D. Profil ataciceptu a jeho potenciál v léčbě systémového lupus erythematodes. Drug Des Devel Ther. 2015;9:1331-1339.
19. Kim SS, Kirou KA, Erkan D. Belimumab u systémového lupus erythematodes: aktualizace pro lékaře. Ther Adv Chronic Dis. 2012;3(1):11-23.
20. Wallace DJ. Vývoj objevování léků u systémového lupus erythematodes. Nat Rev Rheumatol. 2015;11:616-620.
21. van Vollenhoven RF, Mosca M, Bertsias G, et al. Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: recommendations from an international task force. Ann Rheum Dis. 2014;73:958-967.
22. Lupuzor. ImmuPharma PLC. www.immupharma.co.uk/folio/lupuzor. Přístup 22. října 2018.
23. Corporate Update (tisková zpráva). Londýn, Anglie: ImmuPharma; 7. září 2018. www.immupharma.co.uk/wp-content/uploads/2018/09/IMM-September-2018-Corporate-Update.pdf. Přístup 22. října 2018.
24. Top line results of LupuzorTM pivotal phase III (tisková zpráva). Londýn, Anglie: ImmuPharma PLC; 17. dubna 2018. www.immupharma.co.uk/top-line-results-lupuzor-pivotal-phase-iii-trial/. Přístup 22. října 2018.
25. Společnost Neovacs oznamuje výsledky své studie fáze IIB pro IFN-alfa kinoid v léčbě lupusu, které umožňují pokračovat v klinickém vývoji do fáze III . Paříž, Francie a Boston, MA: Neovacs; 3. července 2018. https://neovacs.fr/wp-content/uploads/2018/07/854553.pdf. Přístup 22. října 2018.
26. Společnost Neovacs oznamuje zasedání svého klinického poradního sboru k návrhu studie fáze III pro IFN-K u lupusu (tisková zpráva). Paříž, Francie; Boston, MA: Neovacs; 31. ledna 2019. https://neovacs.fr/wp-content/uploads/2019/01/neovacs-_-cab-phase-iii_engversion_final-pdf. Dostupné 10. února 2018.
27. Morand E, Merrill J, Isenberg DA, et al. Dosažení nízké aktivity onemocnění a remise u pacientů se SLE, kteří začali s vysokou aktivitou onemocnění ve studii atacicept fáze IIb adresa II a její dlouhodobé prodloužení (abstrakt). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
28. Shen J, Papasouliotis O, Samy E, et al. Atacicept dose rationale for a phase 3 study in patients with high disease activity and auto-antibody positive SLE (abstrakt). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
29. Mumal I. Atacicept, protein cílený na B-buňky, snížil v klinických studiích vzplanutí lupusu. April 9, 2018. Lupus News Today. https://lupusnewstoday.com/2018/04/09/atacicept-reduced-lupus-flares-in-two-clinical-trials. Zpřístupněno 20. ledna 2019.
30. Společnost Xencor oznamuje hlavní výsledky studie fáze 2 přípravku XmAb®5871 u systémového lupus erythematodes a výběr pozdního abstraktu pro prezentaci na výročním zasedání ACR 2018 (tisková zpráva). Monrovia, Kalifornie: Xencor; 5. října 2018. https://investors.xencor.com/news-releases/news-release-details/xencor-announces-topline-results-phase-2-study-xmabr5871. October 5, 2018.
31. van Vollenhoven RF, Hahn BH, Tsokos GC, et al. Účinnost a bezpečnost ustekinumabu, inhibitoru IL-12 a IL-23, u pacientů s aktivním systémovým lupus erythematodes: výsledky multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, kontrolované studie fáze 2. Lancet. 2018;392(10155):1330-1339.
32. FDA schválila přípravek Olumiant® (baricitinib) 2 mg tablety k léčbě dospělých se středně až silně aktivní revmatoidní artritidou . Indianapolis, IN: Eli Lilly and Co; 1. června 2018. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-olumiantr-baricitinib-2-mg-tablets-treatment-adults. 22. října 2018.
33. Wallace DJ, Furie RA, Tanaka Y, et al. Baricitinib pro systémový lupus erythematodes: dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie 2. fáze. Lancet. 2018;392(10143):222-231.
34. FDA uděluje zrychlené označení programu vývoje baricitinibu pro léčbu systémového lupus erythematodes (SLE) (tisková zpráva). Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 13. prosince 2018. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-grants-fast-track-designation-baricitinib-development.
35. Thomas DW, Burns J, Audette J, et al. Clinical development success rates 2006-2015 (Úspěšnost klinického vývoje 2006-2015). www.bio.org/sites/default/files/Clinical%20Development%20Success%20Rates%202006-2015%20-%20BIO,%20Biomedtracker,%20Amplion%202016.pdf. Přístup 1. února 2019.
36. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov. Přístup 11. dubna 2019.
37. Kemp A. Aktuální informace o studii TULIP 1 fáze III pro anifrolumab u systémového lupus erythematodes (tisková zpráva). Cambridge, Anglie: AstraZeneca; 31. srpna 2018. www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2018/update-on-tulip-1-phase-iii-trial-for-anifrolumab-in-systemic-lupus-erythematosus-31082018.html. 22. října 2018.
38. Crawford JJ, Johnson AR, Misner DL, et al. Discovery of GDC-0853: a potent, selective, and noncovalent bruton’s tyrosine kinase inhibitor in early clinical development. J Med Chem. 2018;61(6):2227-2245.
39. Společnosti UCB a Biogen oznámily předběžné výsledky studie fáze 2B dapirolizumabu pegol u systémového lupus erythematodes . Brusel, Belgie a Cambridge, MA: Biogen; 23. října 2018. http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/ucb-and-biogen-announce-topline-results-phase-2b-study. 10. listopadu 2018.
40. Biotest AG: Studie fáze IIa prokazuje příznivý profil bezpečnosti a snášenlivosti monoklonální protilátky BT-063 společnosti Biotest pro léčbu systémového lupus erythematodes (SLE) (tisková zpráva). Dreieich, Německo: Biotest AG; 19. července 2018.
www.biotest.com/de/en/investor_relations/news_and_publications/biotest_press_releases/press_detail.cfm?instance_ID=2768&cmfaction=xmldetail.xmldetail.detailview&showdetails=1709363. Přístup 1. května 2019.
41. Schafer PH, Ye Y, Wu L, et al. Modulátor cereblonu iberdomid indukuje degradaci transkripčních faktorů Ikaros a Aiolos: imunomodulace u zdravých dobrovolníků a význam pro systémový lupus erythematodes. Ann Rheum Dis. 2018;77(10):1516-1523.
42. Piperdi B, Ling Y-H, Liebes L, et al. Bortezomib: pochopení mechanismu účinku. Mol Cancer Ther. 2011;10(11):2029.
43. Idorsia zahajuje studii účinnosti a bezpečnosti vícenásobné dávky cenerimodu pro léčbu systémového lupus erythematodes (tisková zpráva). Allschwil, Švýcarsko: Idorsia; 7. ledna 2019. www.idorsia.com/media/news-details?newsId=2230487. Přístup 20. ledna 2019.
44. Beguem Alankus Y, Grenningloh R, Haselmayer P, et al. Inhibice Brutonovy tyrozinkinázy (BTK) zabraňuje zánětlivé diferenciaci makrofágů: potenciální role u RA a SLE (abstrakt). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
45. Furie R, Werth VP, Merola JF, et al. Biib059, monoklonální protilátka zaměřená proti bdca2, prokazuje důkaz biologické aktivity u osob s kožním lupusem. Lupus Sci Med. 2017;4(suppl 1):A35.
46. Burge DJ, Eisenman J, Byrnes-Blake K, et al. Bezpečnost, farmakokinetika a farmakodynamika RSLV-132, RNase-Fc fúzního proteinu u systémového lupus erythematodes: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. Lupus. 2016;26(8):825-834.