, známý také jako suvorexant, je antagonista orexinových receptorů používaný při nespavosti . Zatímco většina ostatních léků proti nespavosti, jako je Ambien a Lunesta, jsou agonisty receptorů pro kyselinu gama-aminomáselnou (GABA) a působí na zpomalení vypalování neuronů, Belsomra je prvním lékem zaměřeným na orexin . Orexin, známý také jako hypokretin, je neurotransmiter, který se váže na receptory, aby vyvolal bdělost a probuzení. Tím, že se zaměřuje na receptory orexinu, přeruší přípravek Belsomra signály způsobující bdělost a způsobí spánek . V důsledku této inhibice je častým nežádoucím účinkem přípravku Belsomra somnolence neboli ospalost následujícího dne .
Funkce
Orexinové neuropeptidy, a , mohou excitovat neurony v mozku a ovlivňovat více systémů, včetně acetylcholinového, dopaminového, histaminového a noradrenalinového systému . Tyto orexinové neuropeptidy se vážou na dva podtypy receptorů, orexinový receptor 1 a orexinový receptor 2, přičemž oba jsou receptory spřažené s G proteiny (GPCR) . GPCR mohou vnímat molekulu mimo buňku a vysílat signál prostřednictvím transdukce, aby vyvolaly reakci buněk . Vazba těchto dvou receptorů tak může u lidí řídit bdělost. Ve studiích se ukázalo, že orexin-B je při vazbě selektivnější a ve většině případů si vybírá vazbu na orexinový receptor typu 2 . Orexin-A prokázal stejnou selektivitu na oba typy receptorů . Belsomra je duální antagonista orexinových receptorů a má schopnost blokovat oba orexinové receptory 1 a 2, čímž inhibuje vazbu neuropeptidů. Zablokováním této interakce může dojít ke spánku .
Strukturní zajímavosti
Belsomra při vazbě do orthosterické vazebné kapsy jednoho z receptorů zaujímá konformaci podobnou podkově . Tato podkovovitá konformace díky sterickým překážkám zastavuje pohyb transmembránových domén tím, že při vstupu do vazebného místa receptoru navazuje kontakt s alfa-helixy všech transmembránových domén kromě první z nich. . Mezi typy interakcí mezi přípravkem Belsomra a oběma podtypy orexinového receptoru patří Van Der Waalsovy interakce, aromatické nabalování prostřednictvím vazeb pí aromatických aminokyselin a vodíková vazba. Nejvýznamnější vodíková vazba vzniká mezi amidem přípravku Belsomra a postranním řetězcem (orexinového receptoru 1) a postranním řetězcem (orexinového receptoru 2) . Molekuly vody také hrají roli ve vodíkové vazbě prostřednictvím tvorby můstků mezi samotným léčivem Belsomra a Asn324 orexinových receptorů a . Strukturní rozdíly vazebných míst obou orexinových receptorů se týkají pouze dvou aminokyselin: v receptoru 2 je v receptoru 1, zatímco v receptoru 2 je v receptoru 1. .
Vztah k nespavosti
Nespavost je porucha spánku, která je považována za poruchu způsobenou převážně stresem a má za následek neúčinnou spolupráci mezi spánkovými a bdělými drahami vzrušivého systému. Větev budivého systému, která dosahuje k laterálnímu hypotalamu, v němž se nachází neuropeptidový signalizační systém orexinu s melatoninovou koncentrací, je jednou z nejvýznamněji postižených oblastí sítě bdění. Tento orexinový systém je hlavním promotorem bdělosti a je nejaktivnější během snahy o udržení a udržení vzrušení, zatímco během spánku vykazuje malou aktivitu. Orexiny vykazují malou aktivitu během spánku, protože systémy na podporu bdělosti jsou blokovány neurony ventrolaterálního preoptického jádra, a proto nemohou vystřelovat. Během spánku jsou tyto neurony VLPO aktivovány a tvoří husté shluky obsahující GABA a galanin, které napomáhají jejich funkci inhibitorů vzrušení. Při nespavosti jsou struktury regulující pacientův systém vzrušení během spánku neobvykle aktivní, a tak se systém nedokáže deaktivovat. Belsomra je lék, který proti tomu působí jako duální antagonista v interakci s orexinovými receptory 1 a 2 s cílem deaktivovat systém vzrušení, aby pacienti spali s malou přítomností orexinu. To by také mohlo zhoršit příznaky narkolepsie, protože již tak malá orexinová aktivita by byla snížena s velkým rizikem pro pacienty s touto poruchou spánku.
.