, también conocido como Suvorexant, es un medicamento antagonista de los receptores de orexina utilizado para el insomnio . Mientras que la mayoría de los otros medicamentos para el insomnio, como Ambien y Lunesta, son agonistas de los receptores del ácido gamma-aminobutírico (GABA) y trabajan para ralentizar los disparos neuronales, Belsomra es el primer fármaco que se dirige a la orexina . La orexina, también conocida como hipocretina, es un neurotransmisor que se une a los receptores para provocar el estado de alerta y la vigilia. Al dirigirse a los receptores de la orexina, Belsomra corta las señales que causan la vigilia y provoca el sueño. Debido a esta inhibición, un efecto secundario común de Belsomra es la somnolencia, o el adormecimiento del día siguiente.

Función

Los neuropéptidos de la orexina, y , pueden excitar las neuronas en el cerebro y afectar a múltiples sistemas, incluyendo los sistemas de acetilcolina, dopamina, histamina y norepinefrina . Estos neuropéptidos de orexina se unen a dos subtipos de receptores, el receptor de orexina 1 y el receptor de orexina 2, ambos receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Los GPCRs pueden detectar una molécula fuera de la célula y enviar una señal a través de la transducción con el fin de hacer que las células respondan . Así, la unión de ambos puede controlar la vigilia en los seres humanos. En los estudios, la Orexina-B ha demostrado ser más selectiva en la unión, eligiendo unirse al receptor de Orexina tipo 2 la mayoría de las veces. La orexina-A ha mostrado una selectividad igual en ambos tipos de receptores. Belsomra es un antagonista dual de los receptores de orexina, y tiene la capacidad de bloquear tanto los receptores de orexina 1 como 2, inhibiendo así la unión de los neuropéptidos. Al bloquear esta interacción, puede producirse el sueño.

Aspectos estructurales destacados

Belsomra adopta una conformación similar a la de una herradura cuando se une al bolsillo de unión ortostérico de cualquiera de los dos… A través del impedimento estérico, esta conformación de herradura detiene el movimiento del dominio transmembrana al hacer contacto con los hélices alfa de todos los dominios transmembrana excepto el primero al entrar en el sitio de unión del receptor. . Los tipos de interacciones entre Belsomra y ambos subtipos de receptores de orexina incluyen interacciones de Van Der Waals, empaquetamiento aromático a través de los enlaces pi de los aminoácidos aromáticos y enlaces de hidrógeno. El enlace de hidrógeno más significativo se produce entre la amida de Belsomra y la cadena lateral del (receptor de orexina 1), y la cadena lateral del (receptor de orexina 2) . Las moléculas de agua también desempeñan un papel en el enlace de hidrógeno a través de la formación de puentes entre el propio fármaco Belsomra y los Asn324 y . de los receptores de orexina. Las diferencias estructurales de los sitios de unión de los dos receptores de orexina implican sólo dos aminoácidos: en el receptor 2 está en el receptor 1, mientras que en el receptor 2 está en el receptor 1. .

Relación con el insomnio

El insomnio es un trastorno del sueño que se considera causado principalmente por el estrés, y resulta en una cooperación ineficiente entre las vías del sueño y la vigilia del sistema de excitación. La rama del sistema de excitación que llega al hipotálamo lateral, que contiene el sistema de señalización del neuropéptido orexina, concentrado en la melatonina, es una de las áreas más significativamente afectadas de la red de la vigilia. Este sistema de orexina es un importante promotor de la vigilia y es más activo durante los esfuerzos para sostener y mantener la excitación, mientras que muestra poca actividad durante el sueño. Las orexinas muestran poca actividad durante el sueño porque los sistemas promotores de la vigilia están bloqueados por las neuronas del núcleo preóptico ventrolateral y, por tanto, no pueden dispararse. Durante el sueño, estas neuronas del VLPO se activan y forman densos racimos que contienen GABA y galanina, que ayudan en su función de inhibidores de la excitación. En el caso del insomnio, las estructuras que regulan el sistema de excitación del paciente están inusualmente activas durante el sueño, por lo que el sistema no se desactiva. Belsomra es un fármaco que contrarresta esta situación al actuar como un antagonista dual en sus interacciones con los receptores de orexina 1 y 2, con el objetivo de desactivar el sistema de excitación para que los pacientes duerman con poca actividad de orexina. Esto también podría exacerbar los síntomas de la narcolepsia, ya que la ya escasa actividad de la orexina se vería disminuida con gran riesgo para los pacientes con el trastorno del sueño.