Insätt farmakodynamik och presentation av loperamid inklusive potentiellt missbruk och relaterade patientbeteenden.

Sök expertens fråga: Vilka är farorna med loperamidmissbruk?

Svar: Hur kan man få en svar på en fråga om loperamid? Loperamid är en µ-opioidreceptoragonist som är tillgänglig utan recept som ett antidiarrémedel. Loperamid, som ursprungligen placerades i förteckning V i den amerikanska lagen om kontrollerade ämnen 1977, togs bort från förteckningen och gjordes tillgängligt utan recept 1982 på grund av dess låga risk för fysiskt beroende1 . Loperamid har dålig oral biotillgänglighet, omfattande förstapassmetabolism via cytokrom P450 3A4 och 2C8 och tränger inte igenom blod-hjärnbarriären, sannolikt på grund av P-glykoproteinutflödestransportörer.2 Vid rekommenderade doser (4 mg oralt vid akut diarré följt av 2 mg efter varje lös avföring; maximal dygnsdos på 8 mg/dag receptfritt, 16 mg/dag receptbelagt) anses loperamid vara säkert och effektivt. Produktion av opiatliknande effekter är sällsynta och loperamid anses ha låg missbrukspotential.3-5 Vid högre doser än de rekommenderade kan det dock orsaka effekter på centrala nervsystemet (CNS) och doser på upp till 50 till 300 mg kan framkalla eufori.6

Forskning om missbruk hittills

En studie som bedömer avsiktliga loperamidexponeringar från 2010 till 2015 rapporterade en 91-procentig ökning av rapporter om avsiktlig loperamidexponering till det nationella giftdatasystemet (National Poison Data System, NPDS), från 201 år 2010 till 383 år 2015.3 Det nationella giftdatasystemet noterade senast 330 rapporter om avsiktlig användning av loperamid i en enda substans.7

Missbruk och överdosering av loperamid, t.ex. i doser på 70 mg per dag eller högre, ökar risken för biverkningar som CNS-depression, andningsdepression och hjärttoxicitet. Kardiell toxicitet vid överdosering kan leda till livshotande QTc- och QRS-förlängning, torsades de pointes, Brugada syndrom, ventrikulära arytmier och hjärtstillestånd.6 FDA släppte läkemedelssäkerhetsmeddelanden 2016 och 2018 som tog upp de ökade rapporterna om hjärttoxicitet och uppmanade vårdgivare att informera patienterna om denna risk.8,9 Myndigheten har uppmanat tillverkare att använda blisterförpackningar eller förpackningar för enstaka doser.9

En annan studie analyserade över 1 290 inlägg från 2005 till 2011 från ett onlineforum som diskuterade olagliga droger. Sjuttio procent av inläggen diskuterade användning av loperamid (inklusive dess varumärkes- eller slangtermer) för att själv behandla opioidabstinens. I genomsnitt noterades 70 mg loperamid per dag, med hänvisningar till 100 mg till 200 mg per dag. Tjugofem procent av inläggen diskuterade loperamids potential att ge euforiska eller analgetiska effekter. Det fanns inget omnämnande av hjärttoxicitet.10 Med sin avledningspotential vid självbehandling av opioidavvänjning har läkemedlet kallats ”den fattiges metadon”.10,11

Hjärttoxicitet, definierat som synkope, bröstsmärta, hjärtarytmi, kardiomegali, takykardi eller hypotoni, i samband med loperamidmissbruk blir alltmer frekvent i litteraturen. Extrema dagliga intag (dvs. 1200 mg) har rapporterats och förknippats med kardiotoxicitet.11 Vid en genomgång av FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) från 1985 till 2016 identifierades 48 fall av allvarliga hjärtbiverkningar i samband med användningen. Gastrointestinala, respiratoriska och neurologiska toxiciteter samt dödsfall rapporterades också. Mer än hälften av dessa fall rapporterades efter 2010 och 22 var fall av läkemedelsmissbruk. Den dagliga medeldosen i denna studie var 250 mg/dag med ett intervall på 70 mg till 1600 mg per dag.12

Publicerade fallrapporter har också ökat. En granskning där 54 fallrapporter på PubMed från 1985 till 2016 undersöktes resulterade i att 33 av dessa fall publicerades mellan 2014 och 2016. Nitton av dessa fall rapporterade kardiovaskulära toxiciteter, varav majoriteten rapporterades mellan 2014 och 2016. Av de dödsfall som rapporterades var den främsta orsaken till dödsfall under studieperioden användning av loperamid som ett opioidalternativ. I vissa fall rapporterades patienter som använde upp till 400 mg per dag. Missbrukssyndrom var också framträdande i 27 rapporterade fall.2

Interaktioner, överdoser &Patientbeteenden

Den övergripande presentationen och behandlingen av överdosering av loperamid är begränsad till granskningar baserade på erfarenhet och fallrapporter.1 Individer som upplever en överdosering av loperamid rapporterade med generiska symtom, såsom yrsel, svimning, bristande reaktionsförmåga, andnöd och hjärtklappning.13 I FDA:s senaste meddelande om läkemedelssäkerhet bekräftas dessa potentiella effekter och patienter och konsumenter rekommenderas att omedelbart söka läkarvård.9

Ansvarspersoner bör vara medvetna om personer som tar läkemedel som kan interagera med och öka plasmakoncentrationerna.9 Loperamid metaboliseras av cytokrom P450 3A4 och 2C8 samtidigt som det påverkas av P-glykoprotein effluxtransportörer. P-glykoproteinhämmare inkluderar kortikosteroider, kinidin, ketokonazol, proteashämmare, antineoplastiska läkemedel, verapamil, fluoxetin och citalopram.2,6,11 Quinidin och ritonavir har noterats öka loperamids plasmakoncentrationer två till tre gånger.6 Itrakonazol, grapefruktjuice, omeprazol, cimetidin och toniskt vatten är CYP3A4-hämmare medan gemfibrozil är en CYP2C8-hämmare.2,6,11 Itrakonazol hämmar CYP3A4 och P-glykoprotein vilket kan öka plasmakoncentrationen av loperamid med 2,9 gånger respektive 3,8 gånger.6

Kombinationen av loperamid och läkemedel som kan förlänga QT-intervallet, t.ex. antiarytmika av klass 1A eller klass III, antibiotika (t.ex. moxifloxacin) och metadon är av intresse. Metadon kan vara problematiskt inte bara på grund av dess benägenhet att förlänga QT-intervallet, utan också för dess användning vid avgiftning från opioidmissbruk och smärtbehandling.14 Vissa patienter kan missbruka eller missbruka loperamid för att uppnå eufori eller behandla opioidavvänjning, särskilt om de inte har tillgång till metadon eller opioider och söker efter ett billigt alternativ.2,10 Behandlare bör vara medvetna om dessa beteenden och anstränga sig för att utbilda patienterna och tillhandahålla de verktyg som krävs för att lyckas.

Understödjande behandling är huvudpelaren i behandlingen av överdosering av loperamid.1 Hos patienter som har en historia av opioidmissbruk eller nyligen intag av okända droger och som uppvisar instabila arytmier, förlängd QTc eller QRS och torsades de pointes på EKG:n, bör överdosering av loperamid övervägas i differentialdiagnosen. Akut kan man försöka med aktivt kol om det sker inom 2 till 4 timmar efter intag. Naloxon, som används vid andningsdepression i lägsta effektiva dos, kan reversera opioidrelaterad toxicitet.1,2,6,11,13,15

Sammanfattning

Loperamidmissbruk blir alltmer framträdande. Individer kan ta stora doser för att uppnå eufori eller för att själv behandla opioidabstinens, men med risk för hjärttoxicitet, andningsdepression och död. Patienterna kan ta andra läkemedel eller substanser som ökar plasmakoncentrationerna. Presentation av överdosering av loperamid kan vara generisk och måste differentieras. Det finns information om behandling och prevalens av loperamidmissbruk och överdosering, men det behövs evidens av högre kvalitet. I och med att opioidkrisen har fått stor publicitet och FDA tar emot fler missbruksrapporter har det blivit viktigt för vårdgivare att vara medvetna om denna fråga. Utbildning av patienter, identifiering av beteenden för missbruk och avledning, lämplig förskrivning och stöd är nyckeln till att förhindra onödig toxicitet och skada.

1. Wu PE, Juurlink DN. Klinisk granskning: Loperamidtoxicitet. Ann Emerg Med. 2017;70(2):245-252.
2. Miller H, Panahi L, Tapia D, Tran A, Bowman JD. Loperamid missbruk och missbruk. J Am Pharm Assoc. 2017;57(2S):S45-S50.
3. Vakkalanka JP, Charlton NP, Holstege CP. Epidemiologiska trender för missbruk och felanvändning av loperamid. Ann Emerg Med. 2017;69(1):73-78.
4. Eggleston W, Marraffa JM, Stork CM, et al. Notes from the Field: Hjärtarytmier efter missbruk av loperamid – New York, 2008-2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;18;65(45):1276-1277.
5. Lasoff DR, Koh CH, Corbett B, et al. Loperamide Trends in Abuse and Misuse Over 13 Years: 2002-2015. Pharmacother. 2017;37(2):249-253.
6. Loperamid . Morgantown, WV: Mylan Pharmaceuticals Inc; november 2016.
7. Gummin DD, Mowry JB, Spyker DA, et al. 2016 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 34th Annual Report. Clin Toxicol (Phila). 2017;55(10):1072-1252.
8. FDA. Meddelande om läkemedelssäkerhet: FDA varnar för allvarliga hjärtproblem med höga doser av det antidiarrémedicinska läkemedlet loperamid (Imodium), inklusive från missbruk och felaktig användning. 7 juni 2016.
9. FDA. Meddelande om läkemedelssäkerhet: Imodium (loperamid) för receptfri användning: Läkemedelssäkerhetsmeddelande – FDA begränsar förpackningen för att uppmuntra till säker användning. January 30, 2018.
10. Daniulaityte R, Carlson R, Falck R, et al. ”I just wanted to tell you that loperamide WILL WORK”: a web-based study of extra-medical use of loperamide. Drug Alcohol Depend. 2013;130(0):241-244.
11. Schifano F, Chiappini S, Corkery JM, Guirguis A. Abuse of prescription drugs in the context of novel psychoactive substances (NPS): En systematisk genomgång. Brain Sci. 2018;8(4):E73.
12. Swank KA, Wu E, Kortepeter C, et al. Adverse event detection using the FDA post-marketing drug safety surveillance system: Kardiotoxicitet i samband med missbruk och felaktig användning av loperamid. J Am Pharm Assoc. 2017;57(2S):S63-S67.
13. Professional Resource, Loperamide Misuse and Abuse. Farmaceutens brev/förskrivarens brev. Juli 2016.
14. Dolophine (metadonhydrokloridtabletter) . Eatontown, NJ: West-Ward Pharmaceuticals Corp; februari 2018.
15. VandenHoek TL, Morrison LJ, Shuster M, et al. American Heart Association guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care science. Circulation (Supp). 2010;18(3).