Medans antikroppar har man fokuserat på testning av tidigare infektion med COVID-19, T-celler kommer också att ge vissa insikter – potentiellt bättre sådana, menar experterna.

Dessa lymfocyter är de första respondenterna som sedan samordnar immunsvaret samtidigt som de bygger upp ett avtryck, ett minne, så att efterföljande infektioner försvinner snabbt, ofta obemärkt.

T-cell-tester är mer komplexa och vanligen reserverade för forskning, men en del av dem kan snart komma till kliniken, och minst ett företag har sökt FDA:s tillstånd för användning i nödsituationer (Emergency Use Authorization, EUA). Nya studier visar att testning av T-celler till och med kan förbättra den diagnostiska noggrannheten och eventuellt förutsäga hur COVID-19 kommer att utvecklas.

”Testning av T-cellsvar kan påskynda upptäckten av en infektion med så mycket som en vecka. Cellerna kommer in på dag 2 och de delar sig mycket snabbt, till påvisbara nivåer redan tre eller fyra dagar efter infektionen”, säger Dawn Jelley-Gibbs, PhD, som undersökt T-celler i influensa vid Trudeau Institute i Saranac Lake, New York.

”Att identifiera människor som har smittats och blivit immuna skulle kunna ha enorma fördelar för att göra det möjligt för samhället att på ett säkert sätt återgå till det normala. Det finns många antikroppstester, men det råder fortfarande tvivel om deras tillförlitlighet och om antikropparnas livslängd efter en infektion”, säger Maria Oliver, PhD, senior forskare vid Indoor Biotechnologies i Storbritannien, ett av flera företag som utvecklar kliniska T-cellstester.

T-cells grunder

T-celler härstammar från stamceller i benmärgen. Under utvecklingen vandrar de till thymuskörteln (därav ”T”), där de uppvisar antigener som reduceras till de som känner igen sig själva. Antigenerna skiljer subtyperna åt: CD4 T-celler (”helpers”) känner igen främmande antigener på makrofager, stimulerar B-celler att producera antikroppar, utsöndrar cytokiner och aktiverar CD8 T-celler (”cytotoxiska”). CD8 T-celler spränger virusinfekterade celler.

T-cellreceptorer (TCR) är förvånansvärt olika. Forskare har bedömt TCR-mångfalden med hjälp av bindning till olika kvartetter (”tetramer”) av MHC-peptiderna som makrofager uppvisar. ImmuneCODE, en öppen databas från Adaptive Biotechnologies och Microsoft, närmar sig 2 miljarder sekvenserade TCR:er, vilket kräver maskininlärning för att särskilja dem.

Den goda nyheten är att T-cellerna i COVID-19 dyker upp en dag eller två efter det att symtomen börjar, binder viruset på flera ställen och kvarstår – än så länge.

Forskare från universitetet i Freiburg i Tyskland följde CD8 T-celler hos 26 konvalescerande patienter i 100 dagar och rapporterade sina resultat i Nature Medicine.

”Eftersom vi inte observerade någon väsentlig nedgång under uppföljningen antar vi att minnes-CD8 T-cellresponsen förblir ihållande under en längre period, mer än ett år. Men endast longitudinella studier över lång tid kommer att bevisa att detta antagande är rätt eller fel”, säger motsvarande författare Christoph Neumann-Haefelin, MD.

Många forskare hoppas att ett T-cellssvar kommer att spegla det för SARS och MERS: 2 till 10 år.

En kort historik om T-celler i COVID-19

T-celler har varit långsamma att dyka upp i COVID-testernas landskap eftersom de är utmanande att arbeta med; protokollen varierar och standardiseringen är svår. En litteraturlabyrint om T-celler i COVID expanderade i mitten av sommaren när en mängd preprints utvecklades till publicerade artiklar:

• Alba Grifoni, PhD, och kollegor påpekade i Cell den 25 juni att identifiering av T-cellssvar kan ge insikter i patogenesen och immunitetens uppkomst, ge information om vaccinutveckling och förfina folkhälsoåtgärder.
• Daniel Altmann, PhD, och Rosemary Boyton, MD, skrev i Science Immunology den 17 juli om funktionen, hållbarheten och skyddet av SARS-CoV-2-specifika T-celler.
• Julian Braun, PhD, och medförfattare identifierade CD4 T-celler som är specifika för båda ändarna av det virala spikproteinet hos COVID-patienter och celler som är specifika för den ena änden av spiken hos seronegativa friska donatorer, som kan ha behållit en viss immunitet från exponering för tidigare coronavirus. Deras artikel publicerades i Nature den 29 juli.
• Penn COVID Processing Unit beskrev tre ”immunotyper med terapeutiska implikationer” i Science den 4 september. Teamet håller på att utveckla en analys som kan ”certifieras för klinisk användning, samt testa om immunotyper svarar olika på specifika terapier”, förklarade medförfattaren Nuala Meyer, MD.

I huvudsak tyder denna litteratur på att det naturligt inducerade T-cellssvaret börjar tidigt i samband med infektionen och ger immunitet i minst 6 månader.

Detta skulle kunna innebära att T-cellstester inte bara kommer att identifiera ett robust immunsvar hos infekterade individer, utan kan också vara till hjälp vid spårning av långsiktigt svar på ett vaccin.

Det första kliniska T-cellstestet för COVID

Adaptive Biotechnologies utvecklar T-Detect COVID och planerar att lämna in en ansökan om ett EU-godkännande före årsskiftet. Testet bygger på en studie av 2 900 personer i Vo, nära Padua, Italien, som publicerades den 20 juni i Nature. Det var där som den första italienaren dog av COVID-19, den 21 februari. En två veckors inlåsning följde.

Medborgarna PCR-testades i början och i slutet av inlåsningen. Sextio dagar senare gjordes antikroppsserologi och T-cellstester på 70 av de 81 patienter som testades positivt.

T-cellstester identifierade 68 av 70 (97 %) av infektionerna; antikroppsserologi hittade 54 (77 %). Av de 70 personerna hade 24 inga symtom. Dessutom identifierade T-cellstestet 45 av 2 220 medborgare som hade haft negativa PCR-tester, varav ungefär hälften hade rapporterat symtom eller kontakt med någon som testat positivt.

Det nya testet kommer till en början att användas för att upptäcka tidigare infektioner, säger Adaptives medicinska chef, Lance Baldo, MD, men det kan också vara prognostiskt, eftersom graden av T-cellssvar korrelerade med symtom och allvarlighetsgrad, medan antikroppssvaret inte gjorde det.

Maskinininlärningen kontrasterade graden av sjukdom – asymptomatisk, symtomatisk, inlagd på sjukhus – med T-cellreceptorernas mångfald och antal, det som Baldo kallade bredd och djup. ”Det ger en poäng. Ju högre poäng, desto mer sannolikt är det att du har varit mycket sjuk. Så en T-cellspoäng kan kanske förutsäga om resultatet kommer att bli bra eller dåligt.” Dessa resultat publicerades som ett preprint i medRxiv förra veckan.

Den oöverträffade strömmen av forskningsresultat om COVID-19 håller på att bygga upp ett arsenal av diagnostiska tester, behandlingar och vacciner. ”Var och en av dessa tester – serologi för antikroppar, T-cellstester – har en roll att spela”, säger Baldo, ”och att ta reda på hur de ska användas är viktigt för en praktiserande kliniker.”