Studieutformning
Vi genomförde denna randomiserade, öppna studie där vi jämförde metformin med insulinbehandling på 10 förlossningssjukhus i Nya Zeeland och Australien. Etikprövningsnämnderna på alla ställen godkände studien och deltagarna gav skriftligt informerat samtycke. Detaljer om studiens utformning har publicerats på annat håll.24 Dr Rowan borgar för uppgifternas integritet och fullständighet.
Studieobjekt
Kvinnor kunde inkluderas om de var mellan 18 och 45 år gamla, hade fått en diagnos av graviditetsdiabetes mellitus enligt kriterierna från Australasian Diabetes in Pregnancy Society (ADIPS),25 var gravida med ett enda foster mellan 20 och 33 veckors graviditet, uppfyllde sjukhusets sedvanliga kriterier för att påbörja insulinbehandling och, efter en livsstilsintervention som bestod av råd om kost och motion, hade mer än en kapillär blodglukosmätning över 5.4 mmol per liter (97,2 mg per deciliter) efter fastan över natten eller mer än en två timmars postprandial blodglukosmätning över 6,7 mmol per liter (120,6 mg per deciliter). Exklusionskriterierna var diabetesdiagnos före graviditeten, kontraindikation för metformin, fosteranomali, gestationell hypertoni, preeklampsi, fetal tillväxthämning och brustna membraner.
Randomiseringen utfördes med en blockstorlek på fyra och stratifierades efter plats och gestationsålder (från 20 veckor till 27 veckor och 6 dagar eller från 28 veckor till 33 veckor och 6 dagar). Alla platser kom överens om att sträva efter de kapillärglukosnivåer som rekommenderas av ADIPS25 (nivå efter fastan över natten, <5,5 mmol per liter ; 2-timmars postprandial nivå, <7,0 mmol per liter ), även om flera platser strävade efter lägre nivåer.
Kvinnorna fick de ordinerade läkemedlen från sina lokala apotek. Metformin (Metomin på Nya Zeeland och Diaformin i Australien ) påbörjades med en dos på 500 mg en eller två gånger dagligen i samband med mat och ökades, vanligtvis under en period på 1-2 veckor, för att uppfylla glykemiska mål upp till en maximal daglig dos på 2500 mg. Om målen inte uppnåddes med enbart metformin lades insulin till. Metformin stoppades om kontraindikationer hos modern (t.ex. lever- eller njurfunktionsnedsättning eller sepsis) eller fetal tillväxtbegränsning utvecklades. Insulin skrevs ut enligt sedvanlig praxis.
Datainsamling
Demografiska och kliniska data registrerades vid inskrivningen. Blodprover togs efter en nattfasta för att bedöma baslinjeglykemin och för att säkerställa att resultaten av njur- och leverfunktionstester inte uteslöt användning av metformin. Glukos, glykerat hemoglobin och triglycerider mättes i lokala laboratorier; glukos mättes i venös plasma med en hexokinasmetod, och glykerat hemoglobin mättes med metoder som gav resultat som överensstämde med dem i Diabetes Control and Complications Trial. Kvinnorna utförde blodglukosmätningar hemma med hjälp av en MediSense-mätare; resultaten efter fastan över natten och de två timmars postprandiala resultaten hämtades och transkriberades till databasen. Vid 36-37 graviditetsveckor mättes venöst plasmaglukos återigen efter en nattfastan. Vid förlossningen registrerades graviditetskomplikationer, indikation för förlossning, förlossningssätt och neonatala komplikationer.
När navelsträngen hade klämts av samlades navelsträngsblodet upp i rör som innehöll EDTA och i vanliga rör och skickades för behandling inom 10 minuter efter insamlingen eller förvarades på is för behandling inom 90 minuter. Efter centrifugering förvarades alikvotar på 1 ml i en frys vid -80 °C. Seruminsulinkoncentrationen mättes i ett enda laboratorium med hjälp av en automatiserad analysator Elecsys 2010 från Roche Diagnostics och ett insulinkit Elecsys 1010/2010 (nr 2017547). En lika stor volym 25 % polyetylenglykol-6000 tillsattes till varje prov för att precipitera antikropparna före analysen. Variationskoefficienterna för insulinkoncentrationen var 1,8 % vid 1050 pmol per liter (175 mU per liter), 2,0 % vid 330 pmol per liter (55 mU per liter) och 4,8 % vid 38 pmol per liter (6 mU per liter).
Studieresultat
Det primära resultatet var en sammansättning av neonatala komplikationer, med komponenter som valts ut för att återspegla viktiga negativa effekter av fostrets exponering för mammans hyperglykemi som kan modifieras av behandlingen och som direkt påverkas av metformins passage över placentan24 . Komponenterna i det sammansatta resultatet var neonatal hypoglykemi (två eller fler neonatala glukosvärden <2.6 mmol per liter ), andningsnöd (behov av minst 4 timmars andningsstöd med extra syrgas, kontinuerligt positivt luftvägstryck eller intermittent ventilation med positivt tryck under de första 24 timmarna efter förlossningen), behov av fototerapi, födelsetrauma (skada på barnet vid förlossningen, dokumenterad som lindrig om blåmärken eller skrubbsår förekom vid födseln men försvann före 6 veckor post partum; allvarligare skador registrerades också), Apgar-poäng på 5 minuter under 7, eller för tidig födsel (<37 graviditetsveckor). De nyfödda övervakades med avseende på hypoglykemi genom att mäta blodglukosnivåerna inom 2 timmar efter födseln och före varje matning tills på varandra följande glukosvärden på 2,6 mmol per liter (46,8 mg per deciliter) eller högre uppnåddes. Avläsningar under 2,6 mmol per liter och under 1,6 mmol per liter (28,8 mg per deciliter) dokumenterades, liksom behandling av hypoglykemi.
Maternala hypertensiva komplikationer diagnostiserades i enlighet med australiensiska riktlinjer.26 Födelsevikts-percentilerna beräknades med hjälp av en skräddarsydd kalkylator27 som justerar för spädbarnets kön och gestationsålder, samt moderns längd, vikt i tidig graviditet, etnisk grupp och paritet. Neonatala antropometriska mätningar, inklusive krön-häl-längd, krön-rump-längd, huvudomkrets, bröstomkrets, bukomkrets, omkrets i mitten av överarmen, triceps hudveckstjocklek och subscapulär hudveckstjocklek, togs fram inom 48 timmar efter födseln av utbildad personal.24 Ett frågeformulär administrerades till mödrarna under den första veckan efter förlossningen för att bedöma acceptans för behandlingen.
Biverkningar rapporterades till data- och säkerhetsövervakningskommittén. Biverkningar av läkemedel och komplikationer under graviditeten dokumenterades vid klinikbesök, och utredarna informerades om sjukhusvistelser. Medfödda avvikelser och händelser som var dödliga, livshotande, förknippade med allvarlig funktionsnedsättning eller oförmåga, krävde långvarig sjukhusvistelse (bortsett från sjukhusvistelse relaterad till förväntade graviditetshändelser) eller krävde ett större ingrepp för att förhindra ett annat allvarligt utfall klassificerades som allvarliga biverkningar. Andra mått på neonatala komplikationer var intagning på en neonatal intensivvårdsavdelning på nivå 2 eller nivå 3, vistelsetid på den neonatala intensivvårdsavdelningen och diagnos vid utskrivning från sjukhuset. I de fall då fostrets pH-värde mättes i blod från hårbotten eller navelsträngen registrerades det lägsta värdet. De sekundära utfallsmåtten var moderns och neonatals kroppssammansättning, moderns glykemiska kontroll, moderns hypertensiva komplikationer, moderns glukostolerans 6-8 veckor post partum och behandlingens godtagbarhet.
Statistisk analys
Förprövningsuppskattningen av frekvensen av det primära utfallet var 30 % (på grundval av lokala data från kvinnor som hade behandlats med insulin). De förväntade frekvenserna för varje komponent var 14 % för hypoglykemi, 5 % för andningssvårigheter, 5 % för fototerapi, 1,5 % för förlossningstrauma, mindre än 1 % för Apgar-poäng under 7 och 15 % för prematur förlossning. Spädbarnen kunde uppfylla ett eller flera av kriterierna. Det primära syftet med studien var att utesluta en kliniskt signifikant ökning (från 30 % till 40 %) i metformingruppen. Tvåsidiga beräkningar användes för att utesluta en signifikant skillnad i endera riktningen. För 80 % effekt och en signifikansnivå på 5 % krävdes 375 försökspersoner i varje grupp.
Data sammanfattades som frekvenser eller procentandelar för kategoriska variabler och som medelvärden och standardavvikelser eller medianer och interkvartilintervall för kontinuerliga variabler, beroende på fördelningen. Skillnader mellan behandlingsgrupperna jämfördes med chi-square eller Fishers exakta test för kategoriska variabler och ett t-test med två stickprov eller Mann-Whitney-test för kontinuerliga variabler. Förutom jämförelser mellan de slumpmässigt tilldelade grupperna analyserades data från kvinnor i metformingruppen som behandlades med enbart metformin och de som fick tilläggsinsulin separat, med erkännande av att dessa inte var randomiserade undergrupper. Analyserna utfördes med SAS-programvaran, version 9.1 för Windows. Relativa risker rapporteras med 95 % konfidensintervall.
Två interimsanalyser genomfördes och granskades av övervakningskommittén för data och säkerhet. P-värdena justerades med Peto-Haybittle-metoden. Utredarna skulle informeras om en skillnad i det primära utfallet mellan behandlingsgrupperna på tre eller fler standardavvikelser upptäcktes.