Behandling

En framgångsrik behandling av DKA och HHS kräver korrigering av dehydrering, hyperglykemi och elektrolytobalans, identifiering av komorbida utlösande händelser och framför allt frekvent patientövervakning. Protokoll för behandling av patienter med DKA och HHS sammanfattas i figur 2.

Vätsketerapi

Initial vätsketerapi är inriktad på expansion av den intravaskulära, interstitiella och intracellulära volymen, som alla reduceras vid hyperglykemiska kriser, och på återställande av njurperfusion. I avsaknad av hjärtkompromiss infunderas isotonisk saltlösning (0,9 % NaCl) med en hastighet av 15-20 ml – kg kroppsvikt-1 – h-1 eller 1-1,5 l under den första timmen. Det fortsatta valet av vätskeersättning beror på hemodynamik, hydreringstillstånd, serumelektrolytnivåer och urinproduktion. I allmänhet är 0,45 % NaCl som infunderas med 250-500 ml/h lämpligt om den korrigerade serumnatriumhalten är normal eller förhöjd; 0,9 % NaCl med liknande hastighet är lämpligt om den korrigerade serumnatriumhalten är låg (fig. 2). Framgång med vätskeersättning bedöms genom hemodynamisk övervakning (förbättring av blodtrycket), mätning av vätsketillförsel/avgång, laboratorievärden och klinisk undersökning. Vätskeersättning bör korrigera uppskattade brister inom de första 24 timmarna. Hos patienter med nedsatt njur- eller hjärtfunktion måste övervakning av serumosmolalitet och frekvent bedömning av hjärt-, njur- och mentalstatus utföras under vätskeåterupplivning för att undvika iatrogen vätskeöverbelastning. Aggressiv rehydrering med efterföljande korrigering av det hyperosmolära tillståndet har visat sig resultera i ett mer robust svar på lågdosinsulinbehandling.

Under behandling av DKA korrigeras hyperglykemi snabbare än ketoacidos. Den genomsnittliga behandlingstiden tills blodglukos är <250 mg/dl och ketoacidos (pH >7,30; bikarbonat >18 mmol/l) korrigeras är 6 respektive 12 timmar. När plasmaglukosvärdet är ~ 200 mg/dl bör 5 % dextros läggas till ersättningsvätskor för att möjliggöra fortsatt insulinadministration tills ketonemin är kontrollerad samtidigt som hypoglykemi undviks.

Insulinbehandling

Huvudpelaren i behandlingen av DKA innebär administrering av reguljärt insulin via kontinuerlig intravenös infusion eller genom frekventa subkutana eller intramuskulära injektioner. Randomiserade kontrollerade studier på patienter med DKA har visat att insulinbehandling är effektiv oavsett administreringsväg. Administrering av kontinuerlig intravenös infusion av reguljärt insulin är den föredragna vägen på grund av dess korta halveringstid och enkla titrering och det subkutana reguljära insulinets fördröjda verkningsdebut och förlängda halveringstid.

Numera prospektiva randomiserade studier har visat att användning av lågdos reguljärt insulin genom intravenös infusion är tillräcklig för ett framgångsrikt tillfrisknande av patienter med DKA. Fram till nyligen rekommenderade behandlingsalgoritmerna administrering av en initial intravenös dos av reguljärt insulin (0,1 enheter/kg) följt av infusion av 0,1 enheter – kg-1 – h-1 insulin (fig. 2). I en nyligen genomförd prospektiv randomiserad studie rapporterades att en bolusdos insulin inte är nödvändig om patienterna får en insulininfusion per timme på 0,14 enheter/kg kroppsvikt (motsvarande 10 enheter/h hos en 70 kg tung patient). I avsaknad av en initial bolus resulterade dock doser <0,1 enheter – kg-1 – h-1 i en lägre insulinkoncentration, vilket kanske inte är tillräckligt för att undertrycka hepatisk ketonkroppsproduktion utan kompletterande insulindoser.

Infusionsprotokoll med låga insulindoser sänker plasmaglukoskoncentrationen med en hastighet av 50-75 mg – dl-1 – h-1. Om plasmaglukos inte minskar med 50-75 mg från det ursprungliga värdet under den första timmen ska insulininfusionen ökas varje timme tills en jämn glukosminskning uppnås (fig. 2). När plasmaglukosen når 200 mg/dl vid DKA eller 300 mg/dl vid HHS kan det vara möjligt att minska insulininfusionshastigheten till 0,02-0,05 enheter – kg-1 – h-1, varvid dextros kan tillsättas till de intravenösa vätskorna (fig. 2). Därefter kan insulinadministrationshastigheten eller koncentrationen av dextros behöva justeras för att bibehålla glukosvärden mellan 150 och 200 mg/dl vid DKA eller 250 och 300 mg/dl vid HHS tills de är avhjälpta.

Bearbetning med subkutana snabbverkande insulinanaloger (lispro och aspart) har visat sig vara ett effektivt alternativ till användning av intravenöst regelbundet insulin vid behandling av DKA. Behandling av patienter med mild och måttlig DKA med subkutana snabbverkande insulinanaloger var 1 eller 2 timme i miljöer utanför intensivvårdsavdelningar (ICU) har visat sig vara lika säker och effektiv som behandling med intravenöst reguljärt insulin på ICU. Hastigheten för minskningen av blodglukoskoncentrationen och den genomsnittliga behandlingstiden fram till korrigering av ketoacidos var likartad bland patienter som behandlades med subkutana insulinanaloger varannan eller varannan timme eller med intravenöst reguljärt insulin. Tills dessa studier bekräftas utanför forskningsområdet bör dock patienter med svår DKA, hypotoni, anasarki eller associerad allvarlig kritisk sjukdom hanteras med intravenöst reguljärt insulin på intensivvårdsavdelningen.

Kalium

Trots total kaliumdepletion i kroppen är mild till måttlig hyperkalemi vanlig hos patienter med hyperglykemiska kriser. Insulinbehandling, korrigering av acidos och volymexpansion minskar serumkaliumkoncentrationen. För att förhindra hypokalemi påbörjas kaliumersättning när serumnivåerna sjunker under den övre normalnivån för det aktuella laboratoriet (5,0-5,2 mEq/l). Behandlingsmålet är att bibehålla serumkaliumnivåerna inom det normala intervallet 4-5 mEq/l. I allmänhet är 20-30 mEq kalium i varje liter infusionsvätska tillräckligt för att upprätthålla en serumkaliumkoncentration inom normalområdet. I sällsynta fall kan DKA-patienter uppvisa betydande hypokalemi. I sådana fall bör kaliumersättning påbörjas med vätskebehandling och insulinbehandlingen bör fördröjas tills kaliumkoncentrationen är återställd till >3,3 mEq/l för att undvika livshotande arytmier och respiratorisk muskelsvaghet.

Bikarbonatbehandling

Användningen av bikarbonat vid DKA är kontroversiell eftersom de flesta experter anser att det under behandlingen, i takt med att ketonkropparna minskar, kommer att finnas tillräckligt med bikarbonat utom hos svårt acidotiska patienter. Svår metabolisk acidos kan leda till nedsatt myokardkontraktilitet, cerebral vasodilatation och koma samt flera gastrointestinala komplikationer. En prospektiv randomiserad studie på 21 patienter visade inte på vare sig fördelaktiga eller skadliga förändringar i morbiditet eller mortalitet med bikarbonatbehandling hos DKA-patienter med ett arteriellt pH vid intagningen mellan 6,9 och 7,1. Nio små studier på totalt 434 patienter med diabetisk ketoacidos (217 behandlade med bikarbonat och 178 patienter utan alkalibehandling) stöder uppfattningen att bikarbonatbehandling vid DKA inte ger någon fördel när det gäller att förbättra hjärt- eller neurologiska funktioner eller när det gäller graden av återhämtning av hyperglykemi och ketoacidos. Dessutom har flera skadliga effekter av bikarbonatbehandling rapporterats, såsom ökad risk för hypokalemi, minskat syreupptag i vävnad, cerebralt ödem och utveckling av paradoxal acidos i centrala nervsystemet.

Ingen prospektiv randomiserad studie om användning av bikarbonat vid DKA med pH-värden <6,9 har rapporterats. Eftersom allvarlig acidos kan leda till ett flertal negativa vaskulära effekter rekommenderas att vuxna patienter med pH <6,9 ska få 100 mmol natriumbikarbonat (två ampuller) i 400 ml sterilt vatten (en isotonisk lösning) med 20 mEq KCI administrerat med en hastighet av 200 ml/h i 2 timmar tills det venösa pH-värdet är >7,0. Om pH fortfarande är <7,0 efter att detta har infunderats, rekommenderar vi att infusionen upprepas varannan timme tills pH når >7,0 (Fig. 2).

Fosfat

Trots helkroppens fosfatunderskott vid DKA som i genomsnitt uppgår till 1,0 mmol/kg kroppsvikt, är serumfosfatet ofta normalt eller förhöjt vid presentation. Fosfatkoncentrationen minskar med insulinbehandling. Prospektiva randomiserade studier har inte kunnat visa någon gynnsam effekt av fosfatersättning på det kliniska utfallet vid DKA, och övernitisk fosfatbehandling kan orsaka allvarlig hypokalcemi. För att undvika potentiell hjärt- och skelettmuskelsvaghet och andningsdepression på grund av hypofosfatemi kan dock ett försiktigt fosfatbyte ibland vara indicerat hos patienter med hjärtdysfunktion, anemi eller andningsdepression och hos dem med en serumfosfatkoncentration <1,0 mg/dl. Vid behov kan 20-30 mEq/l kaliumfosfat tillsättas till ersättningsvätskor. Den maximala fosfatersättningshastigheten som allmänt anses vara säker för att behandla allvarlig hypofosfatemi är 4,5 mmol/h (1,5 ml/h K2 PO4). Inga studier finns tillgängliga om användning av fosfat vid behandling av HHS.

Övergången till subkutant insulin

Patienter med DKA och HHS ska behandlas med kontinuerligt intravenöst insulin tills den hyperglykemiska krisen är över. Kriterier för upplösning av ketoacidos inkluderar ett blodglukos <200 mg/dl och två av följande kriterier: en serumbikarbonatnivå ≥15 mEq/l, ett venöst pH >7,3 och ett beräknat anjongap ≤12 mEq/l. Upplösning av HHS är förknippad med normal osmolalitet och återfående av normalt mentalt status. När detta inträffar kan subkutan insulinbehandling påbörjas. För att förhindra återkommande hyperglykemi eller ketoacidos under övergångsperioden till subkutant insulin är det viktigt att tillåta en överlappning på 1-2 timmar mellan utsättning av intravenöst insulin och administrering av subkutant insulin. Om patienten ska förbli fastande/ingen munnen är det att föredra att fortsätta den intravenösa insulininfusionen och vätskeersättningen. Patienter med känd diabetes kan ges insulin i den dos som de fick innan DKA uppstod så länge som glukoskontrollen var god. Hos insulinnaiva patienter bör en multidosinsulinregim påbörjas med en dos på 0,5-0,8 enheter – kg-1 – dag-1 . Humaninsulin (NPH och regular) ges vanligen i två eller tre doser per dag. På senare tid har basal-bolusregimer med basala (glargin och detemir) och snabbverkande insulinanaloger (lispro, aspart eller glulisin) föreslagits som en mer fysiologisk insulinregim hos patienter med typ 1-diabetes. I en prospektiv randomiserad studie jämfördes behandling med en basal-bolusregim, inklusive glargin en gång dagligen och glulisin före måltiderna, med en split-mixed-regim av NPH plus vanligt insulin två gånger dagligen efter det att DKA hade upphört. Övergång till subkutant glargin och glulisin resulterade i liknande glykemisk kontroll jämfört med NPH och vanligt insulin; behandling med basal bolus var dock förknippad med en lägre andel hypoglykemiska händelser (15 %) än andelen hos dem som behandlades med NPH och vanligt insulin (41 %).

Komplikationer

Hypoglykemi och hypokalemi är två vanliga komplikationer vid övernitisk behandling av DKA med insulin respektive bikarbonat, men dessa komplikationer har förekommit mer sällan med lågdosinsulinbehandling. Frekvent blodsockermätning (var 1-2 timme) är obligatorisk för att känna igen hypoglykemi eftersom många patienter med DKA som utvecklar hypoglykemi under behandling inte upplever adrenergiska manifestationer i form av svettning, nervositet, trötthet, hunger och takykardi. Hyperkloremisk icke-anjongap-acidos, som ses under återhämtningsfasen av DKA, är självbegränsad med få kliniska konsekvenser. Detta kan orsakas av förlust av ketoanjoner, som metaboliseras till bikarbonat under utvecklingen av DKA och överdriven vätskeinfusion av kloridhaltiga vätskor under behandlingen.

Cerebralt ödem, som förekommer i ~0,3-1,0 % av DKA-episoderna hos barn, är ytterst sällsynt hos vuxna patienter under behandling av DKA. Cerebralt ödem är förknippat med en dödlighet på 20-40 % och står för 57-87 % av alla DKA-dödsfall hos barn. Symtom och tecken på cerebralt ödem är varierande och omfattar huvudvärk, gradvis försämring av medvetandenivån, kramper, sfinkterinkontinens, pupillförändringar, papillödem, bradykardi, förhöjt blodtryck och andningsstillestånd. Ett antal mekanismer har föreslagits, bland annat cerebral ischemi/hypoxi, generering av olika inflammatoriska mediatorer, ökat cerebralt blodflöde, störning av cellmembranens jontransport och en snabb förskjutning av extracellulära och intracellulära vätskor som leder till förändringar i osmolaliteten. Förebyggande åtgärder kan omfatta undvikande av överdriven hydrering och snabb minskning av plasmaosmolariteten, en gradvis minskning av serumglukos och upprätthållande av serumglukos mellan 250-300 mg/dl tills patientens serumosmolaritet normaliserats och det mentala tillståndet förbättrats. Manitolinfusion och mekanisk ventilation föreslås för behandling av cerebralt ödem.