Ketamins historia

Ketamin upptäcktes av kemisten Calvin Stevens 1962. Efter att studier på djur visat ketamins bedövande effekt studerades det 1964 på mänskliga fångar. När ketamin visade sig vara ett effektivt dissociativt bedövningsmedel godkändes det av FDA 1970. Till skillnad från många bedövningsmedel uppvisade ketamin egenskaper som var fördelaktiga i akuta traumasituationer – särskilt att det inte orsakade andningsdepression och hypotoni – och det visade sig vara ganska användbart för skadade soldater under Vietnamkriget. Sedan dess har det fortsatt att användas inom medicinen för induktion och underhåll av anestesi, ofta i kombination med andra läkemedel. Dessutom används ketamin ofta inom veterinärmedicinsk anestesi och används som förstahandsalternativ vid hästkirurgi. År 2000 rapporterade Berman och medarbetare,1 vid Yale University en betydande antidepressiv effekt inom 72 timmar när 7 deprimerade personer behandlades med intravenöst ketamin i motsats till ett placebo med saltlösning.

Denna snabbt verkande antidepressiva effekt av ketamin replikerades i ett flertal studier och ledde till stor uppståndelse i psykiatriska kretsar om möjligheten av en ny verkningsmekanism för behandling av depression. Fram till esketamins FDA-godkännande för TRD i år hade alla andra FDA-godkända antidepressiva medel – monoterapi och förstärkningsmedel – gemensamma verkningsmekanismer som verkade på monoaminsystemet, inklusive neurotransmittorerna serotonin, noradrenalin och dopamin.

Monoaminhypotesen för depression går tillbaka till 1952 då både reserpin (som används för att behandla högt blodtryck) och iproniazid (som används för att behandla tuberkulos) visades öka hjärnans nivåer av monoaminerna serotonin, noradrenalin och dopamin och samtidigt behandlade symtom på depression. Iproniazid godkändes slutligen av FDA som vårt första antidepressiva läkemedel 1958, följt av imipramin 1959. Även om dessa och alla efterföljande antidepressiva läkemedel visade klinisk effektivitet vid behandling av depression tar det ofta 2 till 8 veckor innan man uppnår en förbättring. Därför var observationen år 2000 att ketamin verkade minska depressiva symtom inom 72 timmar efter den första behandlingen ett verkligt och välkommet paradigmskifte.

En explosion av forskning om ketamin och dess två isomerer, esketamin och arketamin, följde. En sökning i PubMed (12 april 2019; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) listade 4669 artiklar som publicerats med sökordet ”ketamine” under de senaste fem åren. Även om ketamin har varit FDA-godkänt som bedövningsmedel sedan 1970 har dess användning vid depression varit off label, vilket i hög grad begränsar tillgången till ketamin för de flesta deprimerade personer. Ketamin förblir off label för behandling av TRD men administreras över hela USA av läkare med olika specialiteter på ketaminkliniker, där det vanligen administreras intravenöst och utan något konsekvent protokoll.

Långtidsstudier saknas för att kvantifiera behandlingens varaktighet, behandlingsfrekvens, dosering och långsiktig säkerhet. I en nyligen publicerad publikation övervakades långtidstolerabiliteten hos 14 patienter som fick från 12 till 45 intravenösa ketamininfusioner under en period av 14 till 126 veckor utan att några betydande allvarliga långtidsbiverkningar rapporterades.2

Esketamins historia: kiralitet och stereoisomeri

Alla proteiner, enzymer och receptorer är uppbyggda av en kärnsekvens av aminosyror. När livet utvecklades på vår planet gjordes ett slumpmässigt val när en aminosyra hade minst en kolatom med fyra orelaterade grupper knutna till sig – vilket resulterade i en undergrupp av aminosyror med spegelbildsstrukturer, där den ena finns i levande system och den andra saknas. Detta resulterar i fenomenet kiralitet, som innebär att när man tittar på de bifogade grupperna på kolatomen roterar de minsta till största grupperna antingen med eller moturs.

Många läkemedel innehåller, när de syntetiseras, en 50:50-blandning av dessa kirala föreningar, och vissa läkemedel kan ha många kirala kolplatser. Beroende på arrangemanget av dessa 4 bifogade grupper på kolatomen klassificeras läkemedlet som antingen ”es” eller ”S” för vänsterroterande, eller ”ar” eller ”R” för högerroterande. Den vanligaste analogin som används är ”handedness”. Även om vänster hand och höger hand ser identiska ut vid en första anblick är de inte överlappande. De är snarare spegelbilder av varandra. Om du hade ett lås som kräver handens tredimensionella struktur för att öppnas skulle endast en hand fungera. Dessa grundläggande kemiska principer skapar fenomenet stereoisomeri, och i de flesta fall binder ”es”- eller ”ar”-isomeren av ett läkemedel mycket tätare och renare till sin associerade receptor.

Ketamin är en racemisk blandning, så när det syntetiseras innehåller det 50 % esketamin och 50 % arketamin. Det är väl etablerat att esketamin binder ungefär fyra gånger tätare till NMDA-glutamatreceptorn än arketamin. Båda molekylerna har dock relevanta och betydande effekter på receptorer i den mänskliga hjärnan. Varje isomer metaboliseras av leverenzymer, och vissa av metaboliterna behåller sin kiralitet, medan andra inte gör det. En utvecklande forskningslitteratur fortsätter att utöka vår förståelse av skillnaderna mellan dessa 2 isomerer, men mycket återstår att lära.

Janssen, tillverkaren av Spravato, valde att utveckla sin intranasala spray med isomeren esketamin. Initiala doseringsstudier fastställde de intravenösa doser av esketamin som krävdes för att uppnå liknande snabbt insättande effekt hos TRD-patienter som för intravenöst ketamin. När dessa serumkoncentrationer hade fastställts för esketamin utvecklade Janssen ett system för tillförsel av intranasal spray för att uppnå samma koncentrationer för att möjliggöra intranasal administrering. Vid tidpunkten för FDA:s godkännande av Spravato hade Janssen studerat det i nio år och hos över 1 700 patienter med TRD.

Resan till FDA:s godkännande av esketamin

Efter betydande preklinisk forskning om esketamin och den framgångsrika utvecklingen av ett system för tillförsel av en intranasal spray slutfördes fem kliniska fas 3-studier (tre kortsiktiga; två långsiktiga) där man undersökte effekten av esketamin hos patienter med TRD. De esketamindoser som visade effekt var 56 mg och 84 mg. Den primära kortsiktiga, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska studien på 4 veckor krävde att patienter med etablerad behandlingsresistent MDD, med minst 2 misslyckade adekvata antidepressiva behandlingar i den aktuella episoden, skulle påbörjas med ett nytt antidepressivt läkemedel (sertralin, escitalopram, venlafaxin XR eller duloxetin) samtidigt som behandlingen med antingen intranasalt ketamin eller intranasalt placebo inleddes.

Personerna i denna studie var ganska deprimerade, med en genomsnittlig Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)-poäng på 37 vid randomiseringstillfället. Dessutom hade en tredjedel av studiedeltagarna en historia av självmordstankar. Det primära effektmåttet i denna studie var förändringen av den totala MADRS-poängen från baslinjen till studiens slut vid dag 28. På dag 1 i studien började försökspersonerna med ett nytt oralt antidepressivt läkemedel, som de fortsatte dagligen under hela studien. Samtidigt fick de antingen esketaminspray eller placebospray två gånger i veckan under de 4 veckorna. 24 timmar efter den första dosen esketamin sågs större delen av behandlingsskillnaden jämfört med placebo. Från 24 timmar efter dos till och med dag 28 fortsatte både esketamin- och placebogrupperna att förbättras. Vid dag 28 hade esketaminspray/oralt antidepressivt medel förbättrat MADRS-score med i genomsnitt 4 poäng (P = 0,02) jämfört med placebo spray/oralt antidepressivt medel.

Den andra studien var en långtidsunderhållsstudie hos patienter med TRD som inleddes med 16 veckors öppen behandling med ett nytt oralt antidepressivt medel tillsammans med esketamin. Eketamin administrerades två gånger i veckan under de första 4 veckorna (induktionsfasen), veckovis under de följande 4 veckorna och sedan veckovis eller varannan vecka under de återstående 8 veckorna (optimeringsfasen på 12 veckor).

Vid vecka 16 identifierades två undergrupper: stabila remitterare (en MADRS ≤ 12) eller stabila responders (≥ 50 % minskning av MADRS-score vid baslinjen). Vid den tidpunkten, efter 16 veckors öppen esketaminspray/oralt antidepressivt medel, gick remitters och responders in i separata underhållsfaser, vilket innebar dubbelblind, placebospray-kontrollerad randomisering i upp till 80 veckor. Alla patienter behandlades med antingen flexibelt doserad esketaminspray (56 mg eller 84 mg) veckovis eller varannan vecka, eller placebospray veckovis eller varannan vecka, samt fortsatte med sitt ursprungliga öppna orala antidepressiva läkemedel.

De stabila remitterande patienterna som fick esketaminspray/oralt antidepressivt läkemedel fick 51 % mindre återfall än placebospray/oralt antidepressivt läkemedel. De stabila respondenterna på esketaminspray/oralt antidepressivt medel återföll 70 % mindre än placebo spray/oralt antidepressivt medel.

När FDA godkände ettåriga säkerhetsdata hade samlats in på över 800 patienter, och en undergrupp av patienterna fortsatte på öppen underhållsbehandling med esketaminspray/oralt antidepressivt medel i upp till 96 veckor. Janssen och FDA upprättade ett REMS-program (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) för att minimera allvarliga biverkningar och minimera risken för läkemedelsavledning, samt för att tillhandahålla en lättillgänglig databas över all behandling med Spravato.

Spravato administreras till patienter på REMS-certifierade kliniker och läkemedlet tillhandahålls av REMS-certifierade apotek. Patienter som får Spravato måste stanna i en övervakad miljö på vårdgivarens klinik i 2 timmar efter den nasala infusionen. Detta möjliggör en fortlöpande övervakning av patienterna under den period då betydande biverkningar (sedering, dissociation och förhöjt blodtryck) är mest sannolika att inträffa. REMS-protokollet kräver att patienten avstår från att köra bil eller utföra komplexa arbetsuppgifter fram till morgonen därpå, efter en natts sömn. Mer information finns på www.spravatohcp.com och i den FDA-godkända bipacksedeln för Spravato.

Historien om verkningsmekanismen (MOA)

Ketamin, esketamin och arketamin kategoriseras alla som NMDA-glutamatreceptorantagonister, och på ytan är detta en korrekt beskrivning. Under de senaste två decennierna har en imponerande litteratur utvecklats, inklusive in vitro-studier, djurstudier och studier på människor, inklusive neuroimagingstudier av försökspersoner som fått ketamin eller placebo. Även om ketamin innehåller 50 % esketamin och 50 % arketamin uppvisar var och en av dessa tre formuleringar unika farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper, om än med betydande överlappning. De bör dock inte betraktas som utbytbara. Det finns åtminstone en sekundär metabolit, hydroxi-nor-ketamin, som har uppvisat antidepressiv aktivitet hos möss; den verkar vara relaterad till dess nedströms effekt som ökar den neurotrofa faktorn i hjärnan (BDNF). Merparten av forskningen för att förstå MOA har hittills gjorts på racemiskt ketamin, vilket kommer att gås igenom kort.

En rimlig metafor för vår nuvarande förståelse av ketamins MOA är den om de sex forskare med förbundna ögon som alla ovetandes placeras framför olika delar av en elefants kropp och ombeds beskriva objektet framför dem. Var och en av dem beskriver noggrant sina olika observationer – elefantens rygg, ben, svans, snabel, öra och stötfena – och när de placeras i ett rum för att diskutera sina slutsatser är varje forskare förvirrad och förbryllad av de andras resultat. Liksom elefanten är ketamins MOA fortfarande svårfångad för oss, men det finns betydande kliniska data som vi en dag hoppas kunna integrera i en heltäckande förståelse.

Nedan följer en förteckning över tänkbara mekanismer som kan bidra till ketamins antidepressiva effekt:

– Direkta effekter på den jonotropa NMDA-glutamatreceptorn

– Effekter på den jonotropa AMPA-glutamatreceptorn

– Sekundär glutamatsynaptisk frisättning från interneuroner i olika kretsar

– Sekundära effekter på GABA-interneuroner

– Aktivitet hos den sekundära metaboliten, hydroxi-nor-ketamin

– Hämning av fosforylering av eukaryotisk elongationsfaktor 2 (eEF2)-kinas

– Ökat uttryck av BDNF

– Ökat uttryck av tropomyosinreceptorkinas B (TrKB)

– Aktivering av signalvägen mammalian target of rapamycin (mTOR)

– Snabb minskning av storleken på amygdala och nucleus accumbens

– Snabb ökning av storleken på hippocampus och prefrontal cortex

För mig, den mest spännande delen av ketaminhistorien är en växande litteratur av neuroimagingstudier som tittar på strukturella och funktionella förändringar i hjärnan (särskilt hippocampus och prefrontal cortex) och ökad global konnektivitet i hjärnan, som i studier på människor observeras inträffa inom timmar och dagar efter en enda behandlingsdos av ketamin. När vi nu tar reda på mosaiken av forskningsdata verkar det som om ketamin i slutändan förbättrar hjärnans konnektivitet med en tillhörande snabb minskning av depressiva symtom som tycks vara resultatet av en rad nedströms kaskader som kulminerar i aktiveringen av mTOR, som spelar en primär roll i synaptogenesen. Anmärkningsvärt är att hjärnans struktur tycks omkoppla sig inom några timmar efter en enda dos ketamin – linda din hjärna runt det!

Jag skulle vara eftersatt om jag inte nämnde en studie som publicerades 2018 där hypotesen var att opioidreceptorer spelade en huvudroll i ketamins antidepressiva verkan.3 Williams och kollegor tittade på förbehandling med naltrexon, följt av intravenös administrering av ketamin. Deras studie hade ett litet antal deltagare. Av de 30 vuxna som inledningsvis skrevs in i studien fullföljde 12 av dem protokollet för att möjliggöra en interimsanalys som var behäftad med begränsningar. Två efterföljande studier under 2019 visade inget samspel mellan mu-opioidreceptorn och ketamins snabbt verkande antidepressiva effekt.4,5

Slutsats

Så, psykiatrin har äntligen gått in i ett nytt paradigm i behandlingen av TRD, genom att föra in glutamatsystemet i moduleringen av monoaminsystemen. Esketamin är den första i vad vi hoppas kommer att vara en lång lista av icke-monoaminbaserade behandlingar för att bidra till att förbättra livet och funktionen hos de många personer som lider av TRD.

Offentliggöranden:

Dr Miller rapporterar att han ingår i Janssens rådgivande nämnd och i talarbyrån för Spravato.

1. Berman RM, Cappiello A, Anand A, et al. Antidepressiva effekter av ketamin hos deprimerade patienter. Biol Psychiatry. 2000;47:351-354.

2. Wilkinson ST, Katz RB, Toprak M, et al. Akuta och långsiktiga resultat av ketamin som klinisk behandling vid Yale Psychiatric Hospital. J Clin Psychiatry. 2018;79:pii:17m11731.

3. Williams NR, Heifets BD, Blasey C, et al. Attenuation of antidepressant effects of ketamine by opioid receptor antagonism. Am J Psychiatry. 2018;175:1205-1215.

4. Yoon G, Petrakis IL, Krystal JH. Samband mellan kombinerat naltrexon och ketamin och depressiva symtom i en fallserie av patienter med depression och alkoholbrukssyndrom. JAMA Psychiatry. 2019; 76:337-338.

5. Marton T, Barnes DE, Wallace A, et al. Samtidig användning av buprenorfin, metadon eller naltrexon hämmar inte ketamins antidepressiva aktivitet. Biol Psychiatry. March 26, 2019; Epub ahead of print. â