8.6.1. Vattenlösliga vitaminer fungerar som koenzymer
Tabell 8.9 listar de vattenlösliga vitaminerna – askorbinsyra (C-vitamin) och en serie som kallas B-vitaminkomplex (figur 8.32). Askorbat, den joniserade formen av askorbinsyra, fungerar som ett reduktionsmedel (en antioxidant), vilket kommer att diskuteras inom kort. B-vitaminserien består av komponenter av koenzymer. Observera att i alla fall utom vitamin C måste vitaminet modifieras innan det kan fylla sin funktion.
Figur 8.32
Strukturer för vissa vattenlösliga vitaminer.
Vitaminbrist kan orsaka en mängd olika patologiska tillstånd (se tabell 8.9). Många av samma symtom kan dock bero på andra tillstånd än brist på ett vitamin. Av denna anledning och eftersom vitaminer behövs i relativt små mängder är patologiska tillstånd som beror på vitaminbrist ofta svåra att diagnostisera.
Behovet av vitamin C visade sig vara relativt enkelt att påvisa. Detta vattenlösliga vitamin används inte som koenzym men krävs ändå för proylhydroxylasets fortsatta aktivitet. Detta enzym syntetiserar 4-hydroxyprolin, en aminosyra som behövs i kollagen, den viktigaste bindväven hos ryggradsdjur, men som sällan finns någon annanstans. Hur bildas denna ovanliga aminosyra och vilken roll spelar den? Resultaten av studier med radioaktiv märkning visade att prolinrester på aminosidan av glycinrester i begynnande kollagenkedjor blir hydroxylerade. Den syreatom som blir knuten till C-4 i prolin kommer från molekylärt syre, O2. Den andra syreatomen från O2 tas upp av α-ketoglutarat, som omvandlas till succinat (figur 8.33). Denna komplexa reaktion katalyseras av prolylhydroxylas, ett dioxygenas. Den får hjälp av en Fe2+-jon, som är fast bunden till den och som behövs för att aktivera O2. Enzymet omvandlar också α-ketoglutarat till succinat utan att hydroxyla prolin. Vid denna delreaktion bildas ett oxiderat järnkomplex som inaktiverar enzymet. Hur regenereras det aktiva enzymet? Askorbat (C-vitamin) kommer till undsättning genom att reducera järnjonen i det inaktiverade enzymet. I återhämtningsprocessen oxideras askorbat till dehydroaskorbinsyra (figur 8.34). Askorbat fungerar alltså här som en specifik antioxidant.
Figur 8.33
Bildning av 4-hydroxyprolin. Prolin hydroxyleras vid C-4 genom verkan av prolylhydroxylas, ett enzym som aktiverar molekylärt syre.
Figur 8.34
Former av askorbinsyra (vitamin C). Askorbat är den joniserade formen av vitamin C och dehydroaskorbinsyra är den oxiderade formen av askorbat.
Primater kan inte syntetisera askorbinsyra och måste därför få det via kosten. Vikten av askorbat blir slående tydlig vid skörbjugg. Jacques Cartier gav 1536 en livlig beskrivning av denna kostbristsjukdom som drabbade hans män när de utforskade Saint Lawrence-floden:
Vissa förlorade all sin styrka och kunde inte stå på sina fötter. … Andra hade också all sin hud fläckad med blodfläckar av lila färg; sedan steg det upp till deras fotleder, knän, lår, axlar, armar och halsar. Deras munnar blev stinkande, deras tandkött så ruttet att allt kött föll av, till och med till tandrötterna, som också nästan alla föll ut.
James Lind, en skotsk läkare, belyste metoderna för att förebygga skörbjugg i en artikel med titeln ”A Treatise of the Scurvy” som publicerades år 1747. Lind beskrev en kontrollerad studie som fastställde att skörbjugg kunde förebyggas genom att inkludera citrusfrukter i kosten. Kungliga flottan började så småningom dela ut lime-ransoner till sjömännen, vilket ledde till att brittiska sjömän fick smeknamnet ”limeys”. Linds forskning inspirerades av den svåra situation som drabbade en expedition under befäl av kommendör George Anson. Anson lämnade England 1740 med en flotta på sex fartyg och mer än 1 000 man och återvände med en enorm mängd skatter, men av hans besättning överlevde endast 145 personer för att nå hem. Resten hade dött av skörbjugg.
Varför får försämrad hydroxylering så förödande konsekvenser? Kollagen som syntetiseras i avsaknad av askorbat är mindre stabilt än det normala proteinet. Studier av den termiska stabiliteten hos syntetiska polypeptider har varit särskilt informativa. Hydroxyprolin stabiliserar kollagens trippelhelix genom att bilda vätebindningar mellan strängarna. De onormala fibrer som bildas av otillräckligt hydroxylerat kollagen bidrar till de hudskador och den skörhet i blodkärlen som ses vid skörbjugg.