Designul studiului
Am efectuat acest studiu randomizat, deschis, care a comparat metformina cu tratamentul cu insulină în 10 spitale obstetricale urbane din Noua Zeelandă și Australia. Comisiile de evaluare a eticii din toate locațiile au aprobat studiul, iar participanții și-au dat consimțământul informat în scris. Detaliile designului studiului au fost publicate în altă parte.24 Dr. Rowan garantează pentru integritatea și caracterul complet al datelor.
Subiecții studiului
Femeile au fost eligibile pentru includere dacă aveau între 18 și 45 de ani, au primit un diagnostic de diabet zaharat gestațional conform criteriilor Australasian Diabetes in Pregnancy Society (ADIPS),25 au fost însărcinate cu un singur făt între 20 și 33 de săptămâni de gestație, au îndeplinit criteriile obișnuite ale spitalului pentru începerea tratamentului cu insulină și, după o intervenție asupra stilului de viață constând în sfaturi privind dieta și exercițiile fizice, au avut mai mult de o măsurare a glicemiei capilare peste 5.4 mmol pe litru (97,2 mg pe decilitru) după un post de o noapte sau mai mult de o măsurare a glicemiei postprandiale de 2 ore peste 6,7 mmol pe litru (120,6 mg pe decilitru). Criteriile de excludere au fost un diagnostic de diabet înainte de sarcină, o contraindicație la metformină, o anomalie fetală, hipertensiune gestațională, preeclampsie, restricție de creștere fetală și ruperea membranelor.
Randomizarea a fost efectuată cu o dimensiune a blocului de patru și a fost stratificată în funcție de localizare și de vârsta gestațională (de la 20 săptămâni la 27 săptămâni și 6 zile sau de la 28 săptămâni la 33 săptămâni și 6 zile). Toate siturile au fost de acord să vizeze nivelurile de glucoză capilară recomandate de ADIPS25 (nivel după un post de peste noapte, <5,5 mmol pe litru ; nivel postprandial de 2 ore, <7,0 mmol pe litru ), deși mai multe situri au vizat niveluri mai scăzute.
Femeile au obținut medicamentele prescrise de la farmaciile lor locale. Metforminul (Metomin în Noua Zeelandă și Diaformin în Australia ) a fost inițiat la o doză de 500 mg o dată sau de două ori pe zi cu alimente și a fost crescut, de obicei pe o perioadă de 1 până la 2 săptămâni, pentru a atinge țintele glicemice până la o doză zilnică maximă de 2500 mg. În cazul în care țintele nu erau atinse doar cu metformină, se adăuga insulină. Metformina a fost întreruptă în cazul în care au apărut contraindicații materne (cum ar fi insuficiența hepatică sau renală sau sepsisul) sau o restricție de creștere fetală. Insulina a fost prescrisă conform practicii obișnuite.
Colectarea datelor
Datele demografice și clinice au fost înregistrate la înrolare. S-au obținut probe de sânge după un post de o noapte pentru a evalua glicemia de bază și pentru a se asigura că rezultatele testelor funcției renale și hepatice nu excludeau utilizarea metforminelor. Glucoza, hemoglobina glicozată și trigliceridele au fost măsurate în laboratoare locale; glucoza a fost măsurată în plasma venoasă prin metoda hexokinazei, iar hemoglobina glicozată a fost măsurată prin metode care au dat rezultate care au fost în concordanță cu cele ale studiului Diabetes Control and Complications Trial. Femeile au efectuat măsurători ale glicemiei la domiciliu cu ajutorul unui glucometru MediSense; rezultatele după un post nocturn și rezultatele postprandiale de 2 ore au fost descărcate și transcrise în baza de date. La 36 până la 37 de săptămâni de gestație, s-a măsurat din nou glicemia plasmatică venoasă după un post de o noapte. La naștere, au fost înregistrate complicațiile sarcinii, indicația de naștere, modalitatea de naștere și complicațiile neonatale.
După ce cordonul ombilical a fost clampat, sângele din cordonul ombilical a fost colectat în tuburi care conțineau EDTA și în tuburi simple și a fost trimis pentru procesare în termen de 10 minute de la colectare sau depozitat la gheață pentru procesare în termen de 90 de minute. După centrifugare, alicote de 1 ml au fost păstrate într-un congelator la -80°C. Concentrația de insulină serică a fost măsurată într-un singur laborator cu ajutorul unui analizor automatizat Roche Diagnostics Elecsys 2010 și a unui kit de insulină Elecsys 1010/2010 (nr. 2017547). Un volum egal de 25% polietilenglicol-6000 a fost adăugat la fiecare probă pentru a precipita anticorpii înainte de analiză. Coeficienții de variație ai concentrației de insulină au fost de 1,8 % la 1 050 pmol pe litru (175 mU pe litru), 2,0 % la 330 pmol pe litru (55 mU pe litru) și 4,8 % la 38 pmol pe litru (6 mU pe litru).
Rezultatele studiului
Rezultatul primar a fost un compozit de complicații neonatale, cu componente alese pentru a reflecta efectele adverse importante ale expunerii fetale la hiperglicemia maternă care ar putea fi modificate de tratament și direct influențate de trecerea metforminului prin placentă.24 Componentele rezultatului compozit au fost hipoglicemia neonatală (două sau mai multe valori neonatale ale glicemiei <2.6 mmol pe litru ), detresă respiratorie (necesitatea a cel puțin 4 ore de asistență respiratorie cu oxigen suplimentar, presiune pozitivă continuă în căile respiratorii sau ventilație cu presiune pozitivă intermitentă în primele 24 de ore de la naștere), necesitatea fototerapiei, traumatisme la naștere (leziuni ale copilului la naștere, documentate ca fiind ușoare dacă la naștere au fost prezente vânătăi sau escoriații, dar s-au rezolvat înainte de 6 săptămâni postpartum; au fost înregistrate și leziuni mai grave), scor Apgar de 5 minute sub 7 sau naștere prematură (<37 săptămâni de gestație). Nou-născuții au fost monitorizați pentru hipoglicemie prin măsurarea nivelului de glucoză din sânge în termen de 2 ore de la naștere și înainte de fiecare hrănire, până când s-au obținut valori consecutive ale glucozei de 2,6 mmol pe litru (46,8 mg pe decilitru) sau mai mari. Citirile sub 2,6 mmol pe litru și sub 1,6 mmol pe litru (28,8 mg pe decilitru) au fost documentate, la fel ca și tratamentul pentru hipoglicemie.
Complicațiile hipertensive materne au fost diagnosticate în conformitate cu orientările Australasiei.26 Percentilele de greutate la naștere au fost calculate cu ajutorul unui calculator personalizat27 care se ajustează pentru sexul și vârsta gestațională a copilului, precum și pentru înălțimea mamei, greutatea la începutul sarcinii, grupul etnic și paritatea. Măsurătorile antropometrice neonatale, inclusiv lungimea coroanei călcâiului, lungimea coroanei și a șoldului, circumferința capului, circumferința toracică, circumferința abdominală, circumferința brațului mijlociu-superior, grosimea pliului cutanat al tricepsului și grosimea pliului cutanat subscapular, au fost obținute în termen de 48 de ore de la naștere de către personal instruit.24 Un chestionar a fost administrat mamelor în prima săptămână postpartum pentru a evalua acceptabilitatea tratamentului.
Evenimentele adverse au fost raportate comitetului de monitorizare a datelor și siguranței. Efectele secundare ale medicamentelor și complicațiile sarcinii au fost documentate la vizitele clinice, iar investigatorii au fost informați cu privire la spitalizări. Anomaliile congenitale și evenimentele care au fost fatale, au pus viața în pericol, au fost asociate cu dizabilități sau incapacități grave, au necesitat o spitalizare prelungită (în afară de spitalizarea legată de evenimentele de sarcină așteptate) sau au necesitat o intervenție majoră pentru a preveni un alt rezultat grav au fost clasificate ca evenimente adverse grave. Alte măsuri ale complicațiilor neonatale au fost admiterea într-o unitate de terapie intensivă neonatală de nivel 2 sau 3, durata șederii în unitatea de terapie intensivă neonatală și diagnosticul la externarea din spital. În cazurile în care pH-ul fetal a fost măsurat în sângele din scalp sau din cordonul ombilical, a fost înregistrată cea mai mică valoare. Măsurile secundare de rezultat au fost compoziția corporală maternă și neonatală, controlul glicemic matern, complicațiile hipertensive materne, toleranța maternă la glucoză la 6-8 săptămâni postpartum și acceptabilitatea tratamentului.
Analiză statistică
Stimarea pretrial a frecvenței rezultatului primar a fost de 30% (pe baza datelor locale de la femeile care au fost tratate cu insulină). Ratele anticipate pentru fiecare componentă au fost de 14% pentru hipoglicemie, 5% pentru detresă respiratorie, 5% pentru fototerapie, 1,5% pentru traumatisme la naștere, mai puțin de 1% pentru scoruri Apgar sub 7 și 15% pentru naștere prematură. Bebelușii puteau îndeplini unul sau mai multe dintre criterii. Scopul principal al studiului a fost de a exclude o creștere semnificativă din punct de vedere clinic (de la 30% la 40%) în grupul cu metformină. S-au folosit calcule cu două cozi pentru a exclude o diferență semnificativă în ambele direcții. Pentru o putere de 80% și un nivel de semnificație de 5%, au fost necesari 375 de subiecți în fiecare grup.
Datele au fost rezumate ca frecvențe sau procente pentru variabilele categorice și ca medii și abateri standard sau medii și intervale interquartile pentru variabilele continue, în funcție de distribuție. Diferențele dintre grupurile de tratament au fost comparate prin testul chi-pătrat sau testul exact al lui Fisher pentru variabilele categorice și un test t cu două eșantioane sau testul Mann-Whitney pentru variabilele continue. În plus față de comparațiile dintre grupurile repartizate aleatoriu, au fost analizate separat datele de la femeile din grupul de metformină care au fost tratate doar cu metformină și cele care au primit insulină suplimentară, recunoscând că acestea nu au fost subgrupuri randomizate. Analizele au fost efectuate cu software-ul SAS, versiunea 9.1 pentru Windows. Riscurile relative sunt raportate cu intervale de încredere de 95%.
Au fost efectuate două analize intermediare care au fost revizuite de către comitetul de monitorizare a datelor și siguranței. Valorile P au fost ajustate prin metoda Peto-Haybittle. Investigatorii urmau să fie informați în cazul în care se depista o diferență de trei sau mai multe deviații standard între grupurile de tratament în ceea ce privește rezultatul primar.
.