Cunoașteți farmacodinamica și prezentarea loperamidei, inclusiv potențialul abuz și comportamentele aferente ale pacienților.

Întrebare adresată expertului: Care sunt pericolele abuzului de loperamidă?

Răspuns: Loperamida este un agonist al receptorilor µ-opioizi care este disponibil fără prescripție medicală ca antidiareic. Introdusă inițial în Lista V a Legii privind substanțele controlate din SUA în 1977, loperamida a fost scoasă din listă și a devenit disponibilă fără prescripție medicală în 1982 datorită riscului scăzut de dependență fizică.1 Loperamida are o biodisponibilitate slabă pe cale orală, un metabolism extensiv de primă trecere prin intermediul citocromului P450 3A4 și 2C8 și nu pătrunde în bariera hemato-encefalică, cel mai probabil datorită transportatorilor de eflux ai glicoproteinei P.2 La dozele recomandate (4 mg pe cale orală pentru diareea acută, urmată de 2 mg după fiecare scaun vagabond; doza zilnică maximă de 8 mg/zi OTC, 16 mg/zi pe bază de prescripție medicală), loperamida este considerată sigură și eficientă. Producerea de efecte asemănătoare opiaceelor este rară și se consideră că loperamida are un potențial scăzut de abuz.3-5 Cu toate acestea, la doze mai mari decât cele recomandate, poate provoca efecte asupra sistemului nervos central (SNC) și doze de până la 50 până la 300 mg pot induce euforie.6

Research on Abuse to Date

Un studiu care a evaluat expunerile intenționate la loperamidă din 2010 până în 2015 a raportat o creștere cu 91% a raportărilor de expunere intenționată la loperamidă către Sistemul național de date toxicologice (NPDS), de la 201 în 2010 la 383 în 2015.3 Sistemul național de date toxicologice a notat cel mai recent 330 de raportări de utilizare intenționată a loperamidei într-o singură substanță.7

Abusul și supradozajul de loperamidă, cum ar fi în doze de 70 mg pe zi sau mai mari, crește riscul de efecte adverse, cum ar fi depresia SNC, depresia respiratorie și toxicitatea cardiacă. Toxicitatea cardiacă în urma supradozajului poate duce la prelungirea QTc și QRS, torsades de pointes, sindrom Brugada, aritmii ventriculare și stop cardiac, care pun viața în pericol.6 FDA a publicat comunicări privind siguranța medicamentelor în 2016 și 2018, abordând rapoartele crescute de toxicitate cardiacă, îndemnând furnizorii de servicii medicale să consilieze pacienții cu privire la acest risc.8,9 Agenția a încurajat producătorii să utilizeze blistere sau ambalaje cu o singură doză.9

Un alt studiu a analizat peste 1.290 de postări din 2005 până în 2011 de pe un forum online care discuta despre droguri ilicite. Șaptezeci la sută dintre postări au discutat despre utilizarea loperamidei (inclusiv termenii de marcă sau de argou) pentru autotratarea sevrajului de opioide. A fost notată o medie de 70 mg de loperamidă pe zi, cu referiri la 100 mg până la 200 mg pe zi. Douăzeci și cinci la sută dintre postări au discutat despre potențialul loperamidei de a produce efecte euforice sau analgezice. Nu a existat nicio mențiune privind toxicitatea cardiacă.10 Cu potențialul său de deturnare în autotratamentul pentru sevrajul de opiacee, medicamentul a fost denumit „metadona săracului”.10,11

Toxicitatea cardiacă, definită ca sincopă, durere toracică, aritmie cardiacă, cardiomegalie, tahicardie sau hipotensiune, în cazul abuzului de loperamidă, devine frecventă în literatura de specialitate. Au fost raportate consumuri zilnice extreme (de exemplu, 1200 mg) și asociate cu cardiotoxicitate.11 O analiză a Sistemului de raportare a evenimentelor adverse al FDA (FAERS) din 1985 până în 2016 a identificat 48 de cazuri de evenimente adverse cardiace grave asociate cu utilizarea acesteia. Au fost raportate, de asemenea, toxicități gastrointestinale, respiratorii, neurologice și decese. Mai mult de jumătate dintre aceste cazuri au fost raportate după 2010 și 22 au fost cazuri de abuz de medicamente. Doza zilnică mediană în acest studiu a fost de 250 mg/zi, cu un interval de 70 mg până la 1600 mg pe zi.12

Au crescut, de asemenea, rapoartele de caz publicate. O analiză care a examinat 54 de rapoarte de caz pe PubMed din 1985 până în 2016 a avut ca rezultat 33 dintre aceste cazuri publicate între 2014 și 2016. Nouăsprezece dintre aceste cazuri au raportat toxicități cardiovasculare, majoritatea fiind raportate între 2014 și 2016. Dintre decesele raportate, principalul motiv al deceselor în perioada de studiu a fost utilizarea loperamidei ca alternativă la opioide. Unele cazuri au raportat pacienți care au utilizat până la 400 mg pe zi. Tulburările legate de consumul de substanțe au fost, de asemenea, proeminente în 27 de cazuri raportate.2

Interacțiuni, supradoze & Comportamente ale pacienților

Prezentarea generală și tratamentul supradozajului de loperamidă se limitează la recenzii bazate pe experiență și rapoarte de caz.1 Persoanele care se confruntă cu un supradozaj de loperamidă au raportat cu simptome generice, cum ar fi amețeli, leșin, lipsă de reacție, dificultăți de respirație și palpitații.13 Cea mai recentă comunicare a FDA privind siguranța medicamentelor confirmă aceste efecte potențiale și sfătuiește pacienții și consumatorii să solicite imediat asistență medicală.9

Furnizorii trebuie să fie conștienți de persoanele care iau medicamente care pot interacționa cu și pot crește concentrațiile plasmatice.9 Loperamida este metabolizată de citocromul P450 3A4 și 2C8, în timp ce acționează asupra transportatorilor de eflux P-glicoproteic. Inhibitorii P-glicoproteinei includ corticosteroizi, chinidină, ketoconazol, inhibitori de protează, medicamente antineoplazice, verapamil, fluoxetină și citalopram.2,6,11 S-a observat că chinidina și ritonavirul cresc de două până la trei ori concentrațiile plasmatice ale loperamidei.6 Itraconazolul, sucul de grapefruit, omeprazolul, cimetidina și apa tonică sunt inhibitori ai CYP3A4, în timp ce gemfibrozilul este un inhibitor al CYP2C8.2,6,11 Itraconazolul inhibă CYP3A4 și P-glicoproteina, ceea ce poate crește concentrația plasmatică a loperamidei de 2,9 ori și, respectiv, de 3,8 ori.6

Este de interes asocierea loperamidei cu medicamente care pot prelungi intervalul QT, cum ar fi antiaritmicele din clasa 1A sau clasa III, antibioticele (de exemplu, moxifloxacina) și metadona. Metadona poate fi problematică nu numai din cauza înclinației sale de a prelungi intervalul QT, ci și pentru utilizarea sa în detoxifierea de la abuzul de opioide și în tratamentul durerii.14 Unii pacienți pot abuza sau utiliza greșit loperamida pentru a obține euforie sau pentru a trata sevrajul de opioide, în special dacă nu au acces la metadonă sau opioide și caută o alternativă ieftină.2,10 Practicienii trebuie să fie conștienți de aceste comportamente și să depună eforturi pentru a educa pacienții și a le oferi instrumentele necesare pentru reușită.

Terapia de susținere este pilonul principal al tratamentului pentru supradozajul cu loperamidă.1 La pacienții care au antecedente de abuz de opioide sau ingestie recentă de medicamente necunoscute și care prezintă aritmii instabile, QTc sau QRS prelungit și torsade de pointes pe ECG, supradozajul cu loperamidă trebuie luat în considerare în diagnosticul diferențial. În mod acut, se poate încerca administrarea de cărbune activat dacă în decurs de 2 până la 4 ore de la ingestie. Naloxona, utilizată în depresia respiratorie la cea mai mică doză eficientă, poate inversa toxicitatea legată de opioide.1,2,6,11,13,15

Rezumat

Abusul de loperamidă devine proeminent. Indivizii pot lua doze mari pentru a obține euforie sau pentru a se autotrata retragerea de la opioide, dar cu riscul de toxicitate cardiacă, depresie respiratorie și deces. Pacienții pot lua alte medicamente sau substanțe care cresc concentrațiile plasmatice. Prezentarea supradozajului de loperamidă poate fi generică și trebuie diferențiată. Deși există informații privind tratamentul și prevalența abuzului și supradozajului de loperamidă, este nevoie de dovezi de calitate superioară. Având în vedere criza opioidelor foarte mediatizată și faptul că FDA primește mai multe rapoarte de abuz, a devenit important ca furnizorii de servicii medicale să fie conștienți de această problemă. Educarea pacienților, identificarea comportamentelor de abuz și deturnare, prescrierea adecvată și sprijinul sunt esențiale pentru a preveni toxicitatea și vătămările inutile.

1. Wu PE, Juurlink DN. Clinical Review: Toxicitatea loperamidei. Ann Emerg Med. 2017;70(2):245-252.
2. Miller H, Panahi L, Tapia D, Tran A, Bowman JD. Utilizarea greșită și abuzul de loperamidă. J Am Pharm Assoc. 2017;57(2S):S45-S50.
3. Vakkalanka JP, Charlton NP, Holstege CP. Tendințe epidemiologice în ceea ce privește abuzul și utilizarea abuzivă a loperamidei. Ann Emerg Med. 2017;69(1):73-78.
4. Eggleston W, Marraffa JM, Stork CM, et al. Notes from the Field: Cardiac Dysrhythmias After Loperamide Abuse – New York, 2008-2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;18;65(45):1276-1277.
5. Lasoff DR, Koh CH, Corbett B, et al. Loperamide Trends in Abuse and Misuse Over 13 Years: 2002-2015. Pharmacother. 2017;37(2):249-253.
6. Loperamida . Morgantown, WV: Mylan Pharmaceuticals Inc; noiembrie 2016.
7. Gummin DD, Mowry JB, Spyker DA, et al. 2016 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 34th Annual Report. Clin Toxicol (Phila). 2017;55(10):1072-1252.
8. FDA. Comunicarea privind siguranța medicamentelor: FDA avertizează cu privire la probleme cardiace grave cu doze mari de medicament antidiareic loperamidă (Imodium), inclusiv din cauza abuzului și a utilizării greșite. 7 iunie 2016.
9. FDA. Comunicare privind siguranța medicamentelor: Imodium (loperamidă) pentru utilizare fără prescripție medicală: Comunicarea privind siguranța medicamentelor – FDA limitează ambalajul pentru a încuraja utilizarea în siguranță. 30 ianuarie 2018. 30 ianuarie 2018.
10. Daniulaityte R, Carlson R, Falck R, et al. „Am vrut doar să vă spun că loperamida VA FUNCȚIONA”: un studiu bazat pe web privind utilizarea extra-medicală a loperamidei. Dependența de droguri și alcool. 2013;130(0):241-244.
11. Schifano F, Chiappini S, Corkery JM, Guirguis A. Abuzul de medicamente eliberate pe bază de prescripție medicală în contextul noilor substanțe psihoactive (NPS): A Systematic Review. Brain Sci. 2018;8(4):E73.
12. Swank KA, Wu E, Kortepeter C, et al. Detectarea evenimentelor adverse utilizând sistemul de supraveghere a siguranței medicamentelor postcomercializare al FDA: Cardiotoxicitate asociată cu abuzul și utilizarea necorespunzătoare a loperamidei. J Am Pharm Assoc. 2017;57(2S):S63-S67.
13. Resursă profesională, utilizarea greșită și abuzul de loperamidă. Scrisoarea farmacistului/Scrisoarea medicului prescriptor. Iulie 2016.
14. Dolophine (Tablete de clorhidrat de metadonă) . Eatontown, NJ: West-Ward Pharmaceuticals Corp; februarie 2018.
15. VandenHoek TL, Morrison LJ, Shuster M, et al. Orientările Asociației Americane a Inimii pentru resuscitare cardiopulmonară și știința îngrijirii cardiovasculare de urgență. Circulation (Supliment). 2010;18(3).

.