Povestea ketaminei

Ketamina a fost descoperită de chimistul Calvin Stevens în 1962. După ce studiile pe animale au demonstrat efectul anestezic al ketaminei, aceasta a fost studiată pe deținuți umani în 1964. Odată ce ketamina s-a dovedit a fi un anestezic disociativ eficient, a fost aprobată de FDA în 1970. Spre deosebire de multe anestezice, ketamina a demonstrat proprietăți care au fost avantajoase în situații de traumă acută – în special, nu a provocat depresie respiratorie și hipotensiune – și s-a dovedit a fi foarte utilă pentru soldații răniți în timpul războiului din Vietnam. De atunci, a continuat să fie utilizată în medicină pentru inducerea și menținerea anesteziei, adesea în combinație cu alte medicamente. În plus, ketamina este folosită în mod obișnuit în anestezia veterinară și este utilizată ca agent de primă linie în chirurgia ecvină. În 2000, Berman și colegii,1 de la Universitatea Yale au raportat un efect antidepresiv semnificativ în decurs de 72 de ore, atunci când 7 persoane depresive au fost tratate cu ketamină intravenoasă, în contrast cu un placebo salin.

Acest efect antidepresiv cu acțiune rapidă al ketaminei a fost replicat de numeroase studii și a dus la un entuziasm semnificativ în comunitatea psihiatrică pentru posibilitatea unui nou mecanism de acțiune pentru tratamentul depresiei. Până la aprobarea de către FDA a esketaminei pentru TRD în acest an, toate celelalte antidepresive aprobate de FDA – monoterapie și agenți de augmentare – aveau în comun mecanisme de acțiune care acționau asupra sistemului monoaminic, inclusiv asupra neurotransmițătorilor serotonină, noradrenalină și dopamină.

Ipoteza monoaminei depresiei datează din 1952, când s-a demonstrat că atât reserpina (utilizată pentru tratarea hipertensiunii arteriale), cât și iproniazidul (utilizat pentru tratarea tuberculozei) creșteau nivelurile cerebrale ale monoaminelor serotonină, norepinefrină și dopamină și tratau simultan simptomele depresiei. În cele din urmă, iproniazidul a fost aprobat de FDA ca primul nostru medicament antidepresiv în 1958, urmat de imipramină în 1959. Deși aceste antidepresive și toate antidepresivele ulterioare au demonstrat eficacitate clinică în tratamentul depresiei, este nevoie adesea de 2 până la 8 săptămâni pentru a obține o ameliorare. Prin urmare, observația din 2000 că ketamina părea să reducă simptomele depresive în termen de 72 de ore de la primul tratament a fost o adevărată și binevenită schimbare de paradigmă.

A urmat o explozie de cercetări asupra ketaminei și a celor 2 izomeri ai săi, esketamina și arketamina. O căutare pe PubMed (12 aprilie 2019; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) a enumerat 4669 de articole publicate cu cuvântul de căutare „ketamină” în ultimii 5 ani. Deși ketamina a fost aprobată de FDA ca anestezic încă din 1970, utilizarea sa în depresie a fost în afara etichetei, limitând foarte mult accesul său la majoritatea persoanelor depresive. Ketamina rămâne off label pentru tratamentul TRD, dar este administrată pe întreg teritoriul SUA de către medici de diferite specialități în clinicile de ketamină, unde este de obicei administrată intravenos și fără un protocol coerent.

Lipsesc studiile pe termen lung pentru a cuantifica durata tratamentului, frecvența tratamentului, dozajul și siguranța pe termen lung. O publicație recentă a monitorizat totuși tolerabilitatea pe termen lung la 14 pacienți care au primit între 12 și 45 de perfuzii de ketamină intravenoasă pe o perioadă cuprinsă între 14 și 126 de săptămâni, fără a fi raportate efecte secundare grave semnificative pe termen lung.2

Povestea ketaminei: chiralitatea și stereoisomeria

Toate proteinele, enzimele și receptorii sunt construite dintr-o secvență centrală de aminoacizi. Pe măsură ce viața a evoluat pe planeta noastră, s-a făcut o alegere aleatorie ori de câte ori un aminoacid avea cel puțin un atom de carbon cu 4 grupe nelegate atașate – rezultând astfel un subset de aminoacizi cu structuri în oglindă, unul întâlnit în sistemele vii și celălalt absent. Acest lucru are ca rezultat fenomenul de chiralitate, prin care, atunci când vă uitați la grupurile atașate pe atomul de carbon, grupurile de la cele mai mici la cele mai mari se rotesc fie în sensul acelor de ceasornic, fie în sens invers acelor de ceasornic.

Multe medicamente, atunci când sunt sintetizate, conțin un amestec 50:50 din acești compuși chirali, iar unele medicamente pot avea numeroase situsuri chirale de carbon. În funcție de dispunerea acestor 4 grupări atașate pe atomul de carbon, medicamentul este clasificat fie ca „es” sau „S” pentru rotație spre stânga, fie ca „ar” sau „R” pentru rotație spre dreapta. Analogia folosită în mod obișnuit este „handedness”. Deși mâna stângă și mâna dreaptă par identice la prima vedere, ele nu sunt suprapuse. Mai degrabă, ele sunt imagini în oglindă una a celeilalte. Dacă ați avea o încuietoare care necesită structura tridimensională a mâinii dvs. pentru a o deschide, doar o singură mână ar funcționa. Aceste principii chimice de bază creează fenomenul de stereoisomerie și, în cele mai multe cazuri, izomerul „es” sau „ar” al unui medicament se leagă mult mai strâns și mai curat de receptorul său asociat.

Cetamina este un amestec racemic, astfel încât atunci când este sintetizată conține 50% esketamină și 50% arketamină. Este bine stabilit faptul că esketamina se leagă de aproximativ 4 ori mai strâns de receptorul NMDA-glutamat decât arketamina. Cu toate acestea, ambele molecule au efecte relevante și semnificative asupra receptorilor din creierul uman. Fiecare izomer este metabolizat de enzimele hepatice, iar unii dintre metaboliți își păstrează chiralitatea, în timp ce alții nu. O literatură de cercetare în evoluție continuă să ne extindă înțelegerea diferențelor dintre acești 2 izomeri, dar mai sunt multe de învățat.

Janssen, producătorul Spravato, a ales să dezvolte spray-ul său intranazal cu izomerul esketamina. Studiile inițiale de dozare au determinat dozele intravenoase de esketamină necesare pentru a obține la pacienții cu TRD o eficacitate cu debut rapid similară cu cea a ketaminei intravenoase. Odată ce aceste concentrații serice au fost stabilite pentru esketamină, Janssen a dezvoltat un sistem de administrare prin pulverizare intranazală pentru a obține aceleași concentrații, pentru a permite administrarea intranazală. La momentul aprobării Spravato de către FDA, Janssen îl studiase timp de 9 ani și la peste 1700 de pacienți cu TRD.

Călătoria spre aprobarea esketaminei de către FDA

După cercetări preclinice semnificative asupra esketaminei și dezvoltarea cu succes a unui sistem de administrare prin pulverizare intranazală, au fost finalizate cinci studii clinice de fază 3 (trei pe termen scurt; două pe termen lung) care au investigat eficacitatea esketaminei la pacienții cu TRD. Dozele de esketamină care au demonstrat eficacitate au fost de 56 mg și 84 mg. Studiul clinic primar pe termen scurt, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată de 4 săptămâni, a presupus ca pacienții cu MDD stabilit rezistent la tratament, cu cel puțin 2 tratamente antidepresive adecvate eșuate în episodul curent, să înceapă tratamentul cu un antidepresiv nou (sertralină, escitalopram, venlafaxină XR sau duloxetină) simultan cu începerea tratamentului fie cu ketamină intranazală, fie cu placebo intranazal.

Subiecții din acest studiu au fost destul de deprimați, cu un scor mediu Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) de 37 la momentul randomizării. Mai mult, o treime dintre participanții la studiu aveau un istoric de ideație suicidară. Criteriul principal de evaluare al acestui studiu a fost modificarea scorului total MADRS de la momentul inițial până la sfârșitul studiului în ziua 28. În ziua 1 a studiului, subiecții au început să ia un nou antidepresiv oral, pe care l-au continuat zilnic pe toată durata studiului. Simultan, aceștia au primit fie spray de esketamină, fie spray placebo de două ori pe săptămână, timp de 4 săptămâni. La 24 de ore după prima doză de esketamină, s-a observat cea mai mare parte a diferenței de tratament față de placebo. De la 24 de ore după administrarea dozei până în ziua 28, atât grupul cu esketamină, cât și cel cu placebo au continuat să se îmbunătățească. În ziua 28, esketamina spray/antidepresiv oral îmbunătățise scorul MADRS cu o medie de 4 puncte (P = 0,02) în comparație cu placebo spray/antidepresiv oral.

Cel de-al doilea studiu a fost un studiu de întreținere pe termen lung la pacienții cu TRD care a început cu 16 săptămâni de tratament deschis cu un nou antidepresiv oral împreună cu esketamina. Esketamina a fost administrată de două ori pe săptămână în primele 4 săptămâni (faza de inducție), săptămânal în următoarele 4 săptămâni și apoi săptămânal sau bisăptămânal în restul de 8 săptămâni (faza de optimizare de 12 săptămâni).

La săptămâna 16, au fost identificate două subgrupuri: remitenți stabili (un MADRS ≤ 12) sau respondenți stabili (reducere ≥ 50% a scorului MADRS de bază). În acel moment, după 16 săptămâni de tratament deschis cu esketamina spray/antidepresiv oral, remitenții și respondenții au intrat în faze de menținere separate, care au implicat o randomizare dublu-orb, controlată cu spray placebo, timp de până la 80 de săptămâni. Toți pacienții au fost tratați fie cu o doză flexibilă de esketamină spray (56 mg sau 84 mg) săptămânal sau o dată la două săptămâni, fie cu placebo spray săptămânal sau o dată la două săptămâni, precum și cu continuarea tratamentului inițial cu antidepresiv oral cu etichetă deschisă.

Remitenții stabili cu esketamină spray/antidepresiv oral au recidivat cu 51% mai puțin decât cei cu placebo spray/antidepresiv oral. Respondenții stabili pe esketamina spray/antidepresiv oral au recidivat cu 70% mai puțin decât placebo spray/antidepresiv oral.

La momentul aprobării de către FDA au fost colectate date de siguranță la 1 an la peste 800 de pacienți, iar un subgrup de pacienți au continuat tratamentul de întreținere deschis cu esketamina spray/antidepresiv oral timp de până la 96 de săptămâni. Janssen și FDA au stabilit un program REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) pentru a minimiza efectele adverse grave și pentru a minimiza potențialul de deturnare a medicamentului, precum și pentru a oferi o bază de date ușor accesibilă a tuturor tratamentelor cu Spravato.

Spravato este administrat pacienților în clinici certificate REMS, iar medicamentul este furnizat de farmacii certificate REMS. Pacienții care primesc Spravato trebuie să rămână într-un cadru supravegheat în clinica furnizorului de servicii medicale timp de 2 ore după perfuzia nazală. Acest lucru permite monitorizarea continuă a pacienților în perioada în care este cel mai probabil să apară efecte adverse semnificative (sedare, disociere și tensiune arterială crescută). Protocolul REMS presupune ca pacientul să se abțină de la conducerea autovehiculelor sau de la implicarea în orice sarcină complexă până în dimineața următoare, după o noapte de somn. Mai multe informații sunt disponibile la www.spravatohcp.com, precum și în prospectul produsului aprobat de FDA pentru Spravato.

Povestea mecanismului de acțiune (MOA)

Cetamina, esketamina și arketamina sunt toate catalogate ca antagoniști ai receptorilor de glutamat NMDA, iar la suprafață aceasta este o descriere corectă. În ultimele două decenii a evoluat o literatură impresionantă, incluzând studii in vitro, studii pe animale și studii la om, inclusiv studii de neuroimagistică ale subiecților cărora li s-a administrat ketamină sau placebo. Deși ketamina conține 50% esketamină și 50% arketamină, fiecare dintre aceste 3 formulări prezintă proprietăți farmacocinetice și farmacodinamice unice, deși cu suprapuneri semnificative. Cu toate acestea, ele nu ar trebui să fie considerate interschimbabile. Există cel puțin un metabolit secundar, hidroxi-nor-ketamina, care a demonstrat o activitate antidepresivă la șoareci; aceasta pare să fie legată de efectul său din aval de creștere a factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF). Majoritatea cercetărilor privind înțelegerea MOA până în prezent au fost efectuate pe ketamină racemică, care va fi trecută în revistă pe scurt.

O metaforă rezonabilă pentru înțelegerea noastră actuală a MOA a ketaminei este cea a celor 6 oameni de știință legați la ochi care sunt plasați toți, fără să știe, în fața diferitelor părți ale corpului unui elefant și li se cere să descrie obiectul din fața lor. Fiecare dintre ei își descrie cu acuratețe diferitele observații – spatele, piciorul, coada, trompa, urechea și colții elefantului – iar atunci când au fost plasați într-o cameră pentru a discuta concluziile lor, fiecare om de știință a fost confuz și perplex de constatările celorlalți. La fel ca elefantul, modul de acțiune al ketaminei rămâne evaziv pentru noi, dar există date clinice semnificative pe care sperăm ca într-o zi să le integrăm într-o înțelegere cuprinzătoare.

Urmează o listă de mecanisme presupuse care ar putea contribui la efectul antidepresiv al ketaminei:

– Efecte directe asupra receptorului ionotrop NMDA glutamat

– Efecte asupra receptorului ionotrop AMPA glutamat

– Eliberarea sinaptică secundară de glutamat de către interneuronii din diverse circuite

– Efecte secundare asupra interneuronilor GABA

– Activitatea metabolitului secundar, hidroxi-nor-ketamină

– Inhibarea fosforilării kinazei factorului eucariotic de alungire 2 (eEF2)

– Creșterea expresiei BDNF

– Creșterea expresiei receptorului tropomiozinei kinazei B (TrKB)

– Activarea căii de semnalizare a țintei mamifere a rapamicinei (mTOR)

– Reducerea rapidă a dimensiunii amigdalei și a nucleului accumbens

– Creșterea rapidă a dimensiunii hipocampusului și a cortexului prefrontal

– Pentru mine, cea mai interesantă parte a poveștii despre ketamină este o literatură tot mai numeroasă de studii de neuroimagistică care analizează modificările structurale și funcționale ale creierului (în special ale hipocampusului și cortexului prefrontal) și creșterea conectivității globale a creierului, care se observă în studiile la om că apar la câteva ore și zile după o singură doză de tratament cu ketamină. Pe măsură ce descâlcim mozaicul de date de cercetare, se pare că, în cele din urmă, ketamina îmbunătățește conectivitatea cerebrală cu o scădere rapidă asociată a simptomelor depresive care pare să rezulte dintr-o serie de cascade în aval care culminează cu activarea mTOR, care joacă un rol principal în sinaptogeneză. În mod remarcabil, structura creierului pare să se reconecteze în câteva ore după o singură doză de ketamină – înfășurați-vă creierul în jurul acestui lucru!

Am fi neglijent să nu menționez un studiu publicat în 2018 care a emis ipoteza că receptorii opioizi au jucat un rol principal în acțiunea antidepresivă a ketaminei.3 Williams și colegii săi au analizat pretratamentul cu naltrexonă, urmat de administrarea IV de ketamină. Studiul lor a avut un număr mic de participanți. Dintre cei 30 de adulți care au fost înscriși inițial în acest studiu, 12 au finalizat protocolul pentru a permite o analiză intermediară plină de limitări. Două studii ulterioare din 2019 nu au demonstrat nicio interacțiune între receptorul opioid mu și efectul antidepresiv cu acțiune rapidă al ketaminei.4,5

Concluzie Așadar, psihiatria a trecut în cele din urmă într-o nouă paradigmă în tratamentul TRD, aducând la bord sistemul glutamat pentru a se alătura modulării sistemelor de monoamine. Esketamina este primul din ceea ce sperăm că va fi o listă lungă de tratamente care nu se bazează pe monoamină pentru a ajuta la îmbunătățirea vieții și a funcționării numeroșilor indivizi care suferă de TRD.

Divulgări:

Dr. Miller raportează că face parte din Consiliul consultativ al Janssen și din Biroul vorbitorilor pentru Spravato.

1. Berman RM, Cappiello A, Anand A, et al. Efectele antidepresive ale ketaminei la pacienții depresivi. Biol Psychiatry. 2000;47:351-354.

2. Wilkinson ST, Katz RB, Toprak M, et al. Rezultatele acute și pe termen lung ale utilizării ketaminei ca tratament clinic la Spitalul de Psihiatrie Yale. J Clin Psychiatry. 2018;79:pii:17m11731.

3. Williams NR, Heifets BD, Blasey C, et al. Atenuarea efectelor antidepresive ale ketaminei prin antagonismul receptorilor opioizi. Am J Psychiatry. 2018;175:1205-1215.

4. Yoon G, Petrakis IL, Krystal JH. Asocierea naltrexonei și ketaminei combinate cu simptome depresive într-o serie de cazuri de pacienți cu depresie și tulburare de consum de alcool. JAMA Psychiatry. 2019; 76:337-338.

5. Marton T, Barnes DE, Wallace A, et al. Utilizarea concomitentă a buprenorfinei, metadonei sau naltrexonei nu inhibă activitatea antidepresivă a ketaminei. Biol Psychiatry. 26 martie 2019; Epub înainte de imprimare. â