Fabrizio Viberti, Elisa Raveggi 03/04/2014

ACONITINA: CÂT DE PUTERNICĂ, CÂT DE NOCIVĂ?

Aconitina este o toxină produsă de planta Aconitum.
Aconitum (cunoscut și sub numele de „regina otrăvurilor”, aconit, călugăriță, ciuboțica lupului, ciuboțica leopardului, ciuboțica femeii, coiful diavolului sau racheta albastră) este un gen de peste 250 de specii de plante cu flori aparținând familiei Ranunculaceae. Aceste plante erbacee perene sunt originare în principal din zonele muntoase ale emisferei nordice, crescând pe solul pajiștilor de munte, care păstrează umiditatea, dar se drenează bine. Majoritatea speciilor sunt extrem de otrăvitoare și trebuie manipulate cu grijă.

ACONITINE

Aconitina, cunoscută și sub numele de acetilbenzoilaconitan, este un alcaloid norditerpenoid C19. Formula sa moleculară este C34H47NO112. Are 3 donatori de legături de hidrogen, 12 acceptori de legături de hidrogen, 7,7 legături flexibile.
Aconitina face parte din familia alcaloizilor aconitum și este puțin solubilă în apă, dar foarte solubilă în solvenți organici, cum ar fi cloroformul sau eterul dietilic. Aconitina este, de asemenea, solubilă în amestecuri de alcool și apă dacă concentrația de alcool este suficient de mare.
Aconitina este sintetizată de planta aconitum prin biosinteză terpenoidă din calea fosfatului de metileritol care polimerizează ulterior fosforilării.

MECANISMUL DE ACȚIUNE

Aconitina interacționează cu canalele ionice de sodiu portate în tensiune.
Canalele ionice de sodiu sunt glicoproteine heteromere legate în membrana celulelor din țesuturile excitabile, cum ar fi mușchii și neuronii. Acestea sunt foarte selective pentru ionii de sodiu, se deschid rapid pentru a depolariza membrana și se închid pentru a repolariza membrana. Modificările lor de conformație sunt esențiale pentru generarea potențialului de acțiune. Când sunt deschise, ele permit ionilor să treacă prin porii lor peste membrana plasmatică.

În mușchi, aconitina potențează contracțiile. Ea crește permeabilitatea membranei mușchilor netezi la ionii de sodiu, crescând disponibilitatea ionilor de calciu și, prin urmare, contracția musculară.

La neuroni, aconitina depolarizează atât membrana presinaptică, cât și cea postsinaptică prin deschiderea canalelor ionice de sodiu cu saturație de tensiune. Această modificare a tensiunii pe membrană duce la o concentrație mai mare de ioni de calciu în terminalul axonului presinaptic prin deschiderea canalelor ionice de calciu portate în tensiune. Afluxul de ioni de calciu poate stimula sau spori eliberarea de neurotransmițători. Atât neurotransmițătorii excitatori, cât și cei inhibitori pot fi eliberați și implicați în activitatea aconitinei asupra celulei postsinaptice, în plus față de acțiunea sa directă asupra canalelor ionice de sodiu postsinaptice, portate în tensiune.

Aconitina este metabolizată de izoenzimele citocromului p450, în principal de CYP3A4, 3A5 și 2D6. CYP2C8 și 2C9 au avut un rol minor în metabolizarea aconitinei.

TOXICOLOGIE

Cardiotoxicitatea și neurotoxicitatea aconitinei și a alcaloizilor înrudiți se datorează acțiunilor lor asupra canalelor de sodiu sensibile la voltaj din membranele celulare ale țesuturilor excitabile, inclusiv miocardul, nervii și mușchii. După cum s-a spus anterior, aconitina se leagă cu mare afinitate de starea de deschidere a canalelor de sodiu sensibile la tensiune la locul 2, provocând astfel o activare persistentă a canalelor de sodiu, care devin refractare la excitație. Mecanismul electrofiziologic de inducere a aritmiei este activitatea declanșată datorată post-depolarizării întârziate și post-depolarizării timpurii. Proprietățile aritmogene ale aconitinei se datorează în parte efectelor sale colinolitice (anticolinergice) mediate de nervul vag. Aconitina are un efect inotropic pozitiv prin prelungirea influxului de sodiu în timpul potențialului de acțiune. Are acțiuni hipotensive și bradicardice datorate activării nucleului ventromedial al hipotalamusului. Prin acțiunea sa asupra canalelor de sodiu sensibile la tensiune din axoni, aconitina blochează transmisia neuromusculară prin diminuarea eliberării cuantice evocate de acetilcolină. Aconitina, poate induce contracții puternice ale ileonului prin eliberarea de acetilcolină de către nervii colinergici postganglionari.

Simptomele marcate apar în câteva minute de la administrarea unei doze toxice de aconit. Semnele inițiale sunt gastrointestinale. Există o senzație de arsură, furnicături și amorțeală în gură și de arsură în abdomen. De obicei, moartea survine înainte de a se putea observa un efect de amorțeală asupra intestinului. După aproximativ o oră, apar vărsături severe. Urmează curând o slăbiciune motorie pronunțată și senzații cutanate asemănătoare celor descrise mai sus. Pulsul și respirația scad în mod constant până la moartea prin asfixiere. Principalele cauze de deces sunt aritmiile ventriculare refractare și asistolia, iar mortalitatea generală în spital este de 5,5%.

Tratamentul constă în golirea stomacului prin sondaj sau printr-un emetic nedepresiv. Antidoturile fiziologice sunt atropina și digitalina sau strofantina, care trebuie injectate subcutanat în doze maxime. Antidoturile istorice de alcool, stricnină și căldură au fost folosite, deși cu un succes limitat sau fără succes.
Descrierea de mai sus a intoxicației este caracteristică unei administrări orale. Cu toate acestea, otrăvirea se poate produce prin simpla culegere a frunzelor fără a purta mănuși; toxina aconitină este absorbită cu ușurință prin piele. Din experiența practică, seva care se scurge din unsprezece frunze culese va provoca simptome cardiace timp de câteva ore. În acest caz, nu vor exista efecte gastrointestinale. Furnicăturile vor începe în punctul de absorbție și se vor extinde de-a lungul brațului până la umăr, după care inima va începe să fie afectată.

Cercetări recente

Aconitaza este o enzimă care conține fier și care catalizează o reacție importantă în ciclul acidului tricarboxilic: este un actor cheie în calea centrală de producere a energiei, transformând citratul în izocitrat.

Studii recente au demonstrat un tip foarte special de inhibare de către aconitină a aconitazei din inima de porc. Inhibarea activității aconitazei de către aconitină este total necompetitivă. Datul constantei de inhibiție indică o mare afinitate a aconitinei de către aconitază. Constanta de viteză a inhibiției și timpul de înjumătățire pentru
inhibarea aconitazei arată o inhibiție specifică ridicată a enzimei de către inhibitor. Aceste rezultate sugerează un posibil motiv molecular pentru acțiunile toxice și farmacologice produse asupra animalelor de laborator de către aconitină.

UTILIZARE FARMACEUTICĂ

Homeopatia folosește multe substanțe animale, vegetale, minerale și sintetice în remediile sale.
Homeopații folosesc, de asemenea, tratamente numite „nosode” (de la grecescul nosos, boală) făcute din produse bolnave, patologice sau otrăvitoare.
De asemenea, Aconitum este folosit de homeopați, dar, deoarece aconitina este foarte toxică, utilizarea sa nu este întotdeauna recomandată. Alcaloizii Aconitului au un indice terapeutic îngust, iar tipul și cantitatea de alcaloizi variază în funcție de specie, de locul de recoltare și de caracterul adecvat al prelucrării. Prelucrarea poate reduce conținutul de alcaloizi și/sau modifica compoziția alcaloizilor, reducând astfel potența; cu toate acestea, otrăvirea poate apărea în continuare după consumul de rădăcină de aconit prelucrată.

La modelele animale, s-a demonstrat că aconitina și compușii înrudiți posedă proprietăți antiinflamatorii și analgezice. Studiile care utilizează stimuli mecanici și termici pentru a provoca durere la șoareci au arătat că, la doze sub-analgezice, rădăcina de Aconitum procesată, administrată pe cale orală, a inhibat atât parțial, cât și în funcție de doză, dezvoltarea toleranței la morfină la șoarecii naivi la morfină și a inversat toleranța la morfină deja dezvoltată la șoarecii toleranți la morfină, în comparație cu placebo.

Au fost descrise următoarele efecte farmacologice ale alcaloidului Aconitum la om:
* Activitate analgezică
* Activitate antiinflamatoare și antireumatismală
* Efecte inotrope pozitive
* Reglarea tulburărilor neurologice
Cu toate acestea, sunt disponibile doar studii limitate, iar majoritatea au fost efectuate în China și Japonia.

CURIOSITĂȚI

Aconitina a fost folosită pentru otrăvirea vârfurilor de săgeți sau a săgeților în scop de vânătoare, război sau crimă, în special în China și Japonia.

– „Nu, nu, nu te duce la Lethe, nici nu răsuci Lupul lupului, cu rădăcini strânse, pentru vinul său otrăvitor Și nici nu suferi ca fruntea ta palidă să fie sărutată De nightshade, strugurele rubiniu al Proserpinei…”
Chiar și celebrul poet John Keats cunoștea efectele și relevanțele plantelor medicinale. În poemul său „Odă Melancoliei”, el menționează mai multe tipuri de plante otrăvitoare, cum ar fi Aconitum.

-Aconitum este bine cunoscut din cele mai vechi timpuri de către fermieri, deoarece a provocat moartea mai multor pisici în timpul pășunatului.

În 2004, actorul canadian Andre Noble a murit din cauza otrăvirii cu aconitină. El a mâncat accidental niște aconitină în timp ce se afla într-o drumeție cu mătușa sa în Newfoundland.
În 2009, Lakhvir Singh din Feltham, vestul Londrei, a folosit aconitină pentru a otrăvi mâncarea fostei sale iubite (care a murit în urma otrăvirii) și a actualei sale logodnice. Singh a primit o condamnare pe viață pentru crimă)

.