Inside the pharmacodynamics and presentation of loperamide including potential abuse and related patient behaviors.

Ask the Expert Question: Quais são os perigos do abuso da loperamida?

Resposta: A loperamida é um agonista receptor de µ-opioides que está disponível no balcão como um anti-diarreico. Inicialmente colocada no Schedule V da US Controlled Substances Act em 1977, a loperamida foi retirada do programa e disponibilizada sem receita médica em 1982 devido ao seu baixo risco de dependência física.1 A loperamida tem baixa biodisponibilidade oral, metabolismo de primeira passagem extensivo via citocromo P450 3A4 e 2C8, e não penetra na barreira hemato-encefálica, muito provavelmente devido aos transportadores de efluxo de glicoproteína P.2 Nas doses recomendadas (4 mg por via oral para diarréia aguda seguida de 2 mg após cada fezes soltas; dose máxima diária de 8 mg/dia OTC, 16 mg/dia de prescrição), a loperamida é considerada segura e eficaz. A produção de efeitos opiáceos é rara e a loperamida é considerada como tendo baixo potencial de abuso.3-5 No entanto, em doses superiores às recomendadas, pode causar efeitos no sistema nervoso central (SNC) e doses de até 50 a 300 mg podem induzir euforia.6

Pesquisa sobre Abuso até a Data

Um estudo avaliando a exposição intencional à loperamida de 2010 a 2015 relatou um aumento de 91% nos relatórios de exposição intencional à loperamida para o Sistema Nacional de Dados sobre Venenos (NPDS) de 201 em 2010 para 383 em 2015.3 O Sistema Nacional de Dados sobre Venenos observou mais recentemente 330 relatórios de uso intencional de uma única substância de loperamida.7

O abuso e overdose de loperamida, como em doses de 70 mg por dia ou superiores, aumenta o risco de efeitos adversos, como depressão do SNC, depressão respiratória e toxicidade cardíaca. A toxicidade cardíaca por overdoses pode levar ao prolongamento de QTc e QRS com risco de vida, torsades de pointes, síndrome de Brugada, arritmias ventriculares e parada cardíaca.6 A FDA divulgou comunicações sobre segurança de medicamentos em 2016 e 2018 abordando o aumento de relatos de toxicidade cardíaca, incitando os prestadores de cuidados de saúde a aconselhar os pacientes sobre esse risco.8,9 A agência incentivou os fabricantes a usar embalagens blisteres ou de dose única.9

Outro estudo analisou mais de 1.290 posts de 2005 a 2011 de um fórum online que discutia drogas ilícitas. Setenta por cento dos posts discutidos utilizaram a loperamida (incluindo sua marca ou gíria) para auto-tratamento de retirada de opiáceos. Uma média de 70 mg de loperamida por dia, com referências de 100 mg a 200 mg por dia, foram anotadas. Vinte e cinco por cento dos posts discutiram o potencial da loperamida para produzir efeitos eufóricos ou analgésicos. Não houve menção à toxicidade cardíaca.10 Com seu potencial de desvio no autotratamento para a retirada de opióides, a medicação tem sido referida à “metadona do homem pobre “10,11

Toxicidade cardíaca, definida como síncope, dor torácica, arritmia cardíaca, cardiomegalia, taquicardia ou hipotensão, no abuso da loperamida está se tornando freqüente na literatura. Foram relatadas doses diárias extremas (ou seja, 1200 mg) e associadas à cardiotoxicidade.11 Uma revisão do Sistema de Notificação de Eventos Adversos do FDA (FAERS) de 1985 a 2016 identificou 48 casos de eventos adversos cardíacos graves associados ao seu uso. Também foram relatados casos de toxicidade gastrointestinal, respiratória, neurológica e óbitos. Mais da metade desses casos foram relatados após 2010 e 22 foram casos de abuso de drogas. A dose média diária neste estudo foi de 250 mg/dia com uma variação de 70 mg a 1600 mg por dia.12

Relatos de casos publicados também aumentaram. Uma revisão examinando 54 relatos de casos no PubMed de 1985 a 2016 resultou em 33 desses casos publicados entre 2014 e 2016. Dezenove desses casos relataram toxicidade cardiovascular, sendo que a maioria relatou entre 2014 e 2016. Das mortes relatadas, a principal razão para as mortes no período do estudo foi o uso da loperamida como uma alternativa opióide. Alguns casos relataram pacientes usando até 400 mg por dia. O distúrbio do uso de substâncias também foi proeminente em 27 casos relatados.2

Interações, Overdoses &Comportamentos dos pacientes

A apresentação geral e o tratamento da overdose de loperamida é limitada a revisões baseadas na experiência e relatos de casos.1 Indivíduos com overdose de loperamida relatados com sintomas genéricos, como tontura, desmaios, falta de resposta, falta de ar e palpitações.13 A mais recente comunicação da FDA sobre segurança de medicamentos confirma estes efeitos potenciais e aconselha pacientes e consumidores a procurarem atenção médica imediatamente.9

Os prestadores devem estar cientes dos indivíduos que tomam medicamentos que podem interagir com e aumentar as concentrações plasmáticas.9 A loperamida é metabolizada pelo citocromo P450 3A4 e 2C8 enquanto é agida sobre os transportadores de efluxo de glicoproteína P. Os inibidores da glicoproteína P incluem corticosteróides, quinidina, cetoconazol, inibidores da protease, drogas antineoplásicas, verapamil, fluoxetina e citalopram.2,6,11 Quinidina e ritonavir têm sido notados para aumentar as concentrações plasmáticas de loperamida de duas a três vezes.6 Itraconazol, suco de toranja, omeprazol, cimetidina e água tônica são inibidores do CYP3A4 enquanto o gemfibrozil é um inibidor do CYP2C8.2,6,11 O Itraconazol inibe a CYP3A4 e a glicoproteína P que podem aumentar a concentração plasmática de loperamida em 2,9 e 3,8 vezes, respectivamente.6

A combinação de loperamida e medicamentos que podem prolongar o intervalo QT, tais como antiarrítmicos de Classe 1A ou Classe III, antibióticos (ou seja, moxifloxacina), e metadona são de interesse. A metadona pode ser problemática não só pela sua propensão para prolongar o intervalo QT, mas também pelo seu uso na desintoxicação por abuso de opiáceos e tratamento da dor.14 Alguns pacientes podem estar abusando ou usando mal a loperamida para alcançar a euforia ou tratar a retirada de opiáceos, especialmente se não tiverem acesso à metadona ou opiáceos e estiverem à procura de uma alternativa barata.2,10 Os profissionais devem estar cientes desses comportamentos e fazer esforços para educar os pacientes e fornecer as ferramentas necessárias para o sucesso.

A terapia de suporte é a base do tratamento da overdose de loperamida.1 Em pacientes com histórico de abuso de opióides ou ingestão recente de drogas desconhecidas e que apresentam arritmias instáveis, QTc ou QRS prolongado e torsades de pointes no ECG, a overdose de loperamida deve ser considerada no diagnóstico diferencial. Pode ser tentada a utilização aguda de carvão ativado, se dentro de 2 a 4 horas após a ingestão. A naloxona, usada em depressão respiratória na dose efetiva mais baixa, pode reverter a toxicidade relacionada a opióides.1,2,6,11,13,15

Sumário

O abuso de loperamida está se tornando proeminente. Os indivíduos podem tomar grandes doses para alcançar euforia ou para autotratamento da retirada de opióides, mas com risco de toxicidade cardíaca, depressão respiratória e morte. Os pacientes podem estar a tomar outros medicamentos ou substâncias que aumentam as concentrações plasmáticas. A apresentação de overdose de loperamida pode ser genérica e deve ser diferenciada. Embora haja informações sobre o tratamento e prevalência de abuso e overdose de loperamida, é necessário que haja evidência de maior qualidade. Com a crise dos opiáceos altamente divulgada e a FDA recebendo mais relatos de abuso, tornou-se importante para os prestadores de cuidados de saúde estar atentos a esta questão. A educação dos pacientes, identificando comportamentos de abuso e desvio, prescrição apropriada e apoio são fundamentais para prevenir toxicidade e danos desnecessários.

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3. Vakkalanka JP, Charlton NP, Holstege CP. Tendências Epidemiológicas em Abuso e Mau Uso de Loperamida. Ann Emerg. 2017;69(1):73-78.
4. Eggleston W, Marraffa JM, Stork CM, et al. Notes from the Field: Disritmias Cardíacas Após Abuso de Loperamida – Nova York, 2008-2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;18;65(45):1276-1277.
5. Lasoff DR, Koh CH, Corbett B, et al. Loperamide Trends in Abuse and Misuse Over 13 Years: 2002-2015. Farmacother. 2017;37(2):249-253.
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8. FDA. Comunicação sobre segurança de medicamentos: FDA adverte sobre problemas cardíacos graves com doses elevadas do medicamento antidiarréico loperamida (Imodium), inclusive por abuso e uso indevido. 7 de junho de 2016.
9. FDA. Comunicação sobre segurança dos medicamentos: Imodium (loperamida) para uso sem receita médica: Comunicação sobre Segurança de Drogas – A FDA limita as embalagens para incentivar o uso seguro. 30 de janeiro de 2018.
10. Daniulaityte R, Carlson R, Falck R, et al. “Eu só queria dizer que a loperamida funcionará”: um estudo baseado na web do uso extra-médico da loperamida. Depende do álcool. 2013;130(0):241-244.
11. Schifano F, Chiappini S, Corkery JM, Guirguis A. Abuso de drogas receitadas no contexto de novas substâncias psicoactivas (NPS): Uma Revisão Sistemática. Brain Sci. 2018;8(4):E73.
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