Estudo Desenho
Conduzimos este ensaio aleatório e aberto comparando a metformina com o tratamento com insulina em 10 hospitais obstétricos urbanos da Nova Zelândia e Austrália. Os conselhos de revisão ética em todos os centros aprovaram o estudo, e os participantes deram consentimento informado por escrito. Os detalhes do desenho do estudo foram publicados em outros lugares.24 O Dr. Rowan garante a integridade e completude dos dados.
Study Subjects
As mulheres eram elegíveis para inclusão se tivessem entre 18 e 45 anos de idade, tivessem recebido um diagnóstico de diabetes mellitus gestacional de acordo com os critérios da Australasian Diabetes in Pregnancy Society (ADIPS),25 estavam grávidas com um único feto entre 20 e 33 semanas de gestação, preenchiam os critérios habituais do hospital para iniciar o tratamento com insulina e, após intervenção no estilo de vida consistindo em aconselhamento sobre dieta e exercício, tinham mais de uma medida de glicemia capilar acima de 5.4 mmol por litro (97,2 mg por decilitro) após um jejum de uma noite ou mais de uma medição de glicemia pós-prandial de 2 horas acima de 6,7 mmol por litro (120,6 mg por decilitro). Os critérios de exclusão foram um diagnóstico de pré gravidez de diabetes, uma contra-indicação à metformina, uma anomalia fetal, hipertensão gestacional, pré-eclâmpsia, restrição de crescimento fetal e ruptura de membranas.
Randomização foi realizada com um tamanho de bloco de quatro e foi estratificada de acordo com o local e idade gestacional (de 20 semanas a 27 semanas 6 dias, ou de 28 semanas a 33 semanas 6 dias). Todos os locais concordaram em apontar para os níveis de glicose capilar recomendados pelo ADIPS25 (nível após um jejum noturno, <5,5 mmol por litro; nível pós-prandial de 2 horas, <7,0 mmol por litro ), embora vários locais apontassem para níveis mais baixos.
As mulheres obtiveram os medicamentos prescritos nas suas farmácias locais. Metformina (Metomin na Nova Zelândia e Diaformina na Austrália) foi iniciada com uma dose de 500 mg uma ou duas vezes ao dia com alimentos e aumentada, normalmente durante um período de 1 a 2 semanas, para atingir metas glicêmicas até uma dose máxima diária de 2500 mg. Se as metas não fossem alcançadas apenas com metformina, a insulina era adicionada. A metformina foi parada se contra-indicações maternas (como comprometimento hepático ou renal ou sepse) ou restrição do crescimento fetal se desenvolveram. A insulina foi prescrita de acordo com a prática habitual.
Recolha de dados
Dados demográficos e clínicos foram registrados no momento da inscrição. Amostras de sangue foram obtidas após um jejum noturno para avaliar glicemia de base e para garantir que os resultados dos testes de função renal e hepática não impedissem o uso de metformina. Glicose, hemoglobina glicosada e triglicérides foram medidos em laboratórios locais; glicose foi medida em plasma venoso por um método de hexoquinase, e hemoglobina glicosada foi medida por métodos que produziram resultados consistentes com os do Diabetes Control and Complications Trial. As mulheres realizaram as medições de glicemia em casa com o uso de um medidor MediSense; os resultados após um jejum de uma noite e os resultados pós-prandial de 2 horas foram baixados e transcritos para o banco de dados. Com 36 a 37 semanas de gestação, a glicemia plasmática venosa foi novamente medida após um jejum nocturno. No parto, foram registradas complicações na gravidez, indicação do parto, modo de parto e complicações neonatais.
Após o cordão umbilical ter sido pinçado, o sangue do cordão foi coletado em tubos contendo EDTA e em tubos lisos e enviado para processamento dentro de 10 minutos após a coleta ou armazenado em gelo para processamento dentro de 90 minutos. Após a centrifugação, alíquotas de 1 ml foram armazenadas em um freezer a -80°C. A concentração sérica de insulina foi medida em um único laboratório com o uso de um analisador automático da Roche Diagnostics Elecsys 2010 e um kit de insulina Elecsys 1010/2010 (no. 2017547). Um volume igual de 25% de polietilenoglicol-6000 foi adicionado a cada amostra para precipitar os anticorpos antes da análise. Os coeficientes de variação da concentração de insulina foram de 1,8% às 1050 pmol por litro (175 mU por litro), 2,0% às 330 pmol por litro (55 mU por litro), e 4,8% às 38 pmol por litro (6 mU por litro).
Estudo Resultados
O desfecho primário foi um composto de complicações neonatais, com componentes escolhidos para refletir efeitos adversos importantes da exposição fetal à hiperglicemia materna que podem ser modificados pelo tratamento e diretamente influenciados pela passagem da metformina através da placenta.24 Os componentes do desfecho composto foram a hipoglicemia neonatal (dois ou mais valores de glicose neonatal <2).6 mmol por litro ), dificuldade respiratória (necessidade de pelo menos 4 horas de suporte respiratório com oxigênio suplementar, pressão positiva contínua nas vias aéreas, ou ventilação intermitente com pressão positiva durante as primeiras 24 horas após o parto), necessidade de fototerapia, trauma no parto (lesão no bebê no parto, documentada como leve se houvesse hematomas ou abrasões no nascimento, mas resolvida antes das 6 semanas após o parto; lesões mais graves também foram registradas), pontuação de Apgar de 5 minutos abaixo de 7, ou parto prematuro (<37 semanas de gestação). Os neonatos foram monitorados para hipoglicemia medindo os níveis de glicose no sangue dentro de 2 horas após o nascimento e antes de cada alimentação até que valores consecutivos de glicose de 2,6 mmol por litro (46,8 mg por decilitro) ou maiores fossem alcançados. Foram documentadas leituras abaixo de 2,6 mmol por litro e abaixo de 1,6 mmol por litro (28,8 mg por decilitro), assim como o tratamento da hipoglicemia.
Complicações hipertensas maternas foram diagnosticadas de acordo com as diretrizes da Australasian.26 Os percentis de peso ao nascer foram calculados com o uso de uma calculadora personalizada27 que ajusta o sexo e a idade gestacional do bebê, assim como a altura materna, peso no início da gravidez, grupo étnico e paridade. Medidas antropométricas neonatais, incluindo o comprimento da roda da coroa, o comprimento da coroa, a circunferência da cabeça, a circunferência do tórax, a circunferência abdominal, a circunferência entre o meio e o braço, a espessura da prega cutânea tricipital e a espessura da prega cutânea subescapular, foram obtidas dentro de 48 horas após o nascimento por pessoal treinado.24 Um questionário foi administrado às mães na primeira semana pós-parto para avaliar a aceitabilidade do tratamento.
Aversão de eventos foram relatados ao comitê de monitoramento de dados e segurança. Os efeitos colaterais da medicação e complicações da gravidez foram documentados nas visitas clínicas, e os investigadores foram informados das hospitalizações. Anomalias congênitas e eventos que eram fatais, com risco de vida, associados a incapacidade ou incapacidade grave, exigiam hospitalização prolongada (além da hospitalização relacionada a eventos de gravidez esperados), ou exigiam uma intervenção importante para evitar outro desfecho grave foram classificados como eventos adversos graves. Outras medidas de complicações neonatais foram admissão em uma unidade de terapia intensiva neonatal nível 2 ou nível 3, duração da internação na unidade de terapia intensiva neonatal e diagnóstico na alta do hospital. Nos casos em que o pH fetal foi medido em sangue do couro cabeludo ou cordão umbilical, o valor mais baixo foi registrado. As medidas de desfecho secundário foram: composição corporal materna e neonatal, controle glicêmico materno, complicações hipertensivas maternas, tolerância à glicose materna nas 6 a 8 semanas pós-parto e aceitabilidade do tratamento.
Análise estatística
A estimativa pré-julgamento da freqüência do desfecho primário foi de 30% (com base em dados locais de mulheres que haviam sido tratadas com insulina). As taxas previstas para cada componente foram 14% para hipoglicemia, 5% para desconforto respiratório, 5% para fototerapia, 1,5% para trauma no nascimento, menos de 1% para escores de Apgar abaixo de 7, e 15% para parto prematuro. Os bebês puderam atender a um ou mais dos critérios. O objetivo principal do estudo foi descartar um aumento clinicamente significativo (de 30% para 40%) no grupo metformina. Foram usados cálculos bicaudais para descartar uma diferença significativa em qualquer direção. Para uma potência de 80% e um nível de significância de 5%, foram necessários 375 indivíduos em cada grupo.
Os dados foram resumidos como frequências ou percentagens para variáveis categóricas e como médias e desvios padrão ou medianas e intervalos interquartílicos para variáveis contínuas, dependendo da distribuição. As diferenças entre os grupos de tratamento foram comparadas pelo teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher para variáveis categóricas e um teste t de duas amostras ou teste de Mann-Whitney para variáveis contínuas. Além das comparações entre os grupos designados aleatoriamente, os dados das mulheres do grupo metformina que foram tratadas apenas com metformina e daquelas que tinham insulina suplementar foram analisados separadamente, com o reconhecimento de que estes não eram subgrupos randomizados. As análises foram realizadas com o software SAS, versão 9.1 para Windows. Os riscos relativos são relatados com intervalos de confiança de 95%.
Duas análises interinas foram conduzidas e revisadas pelo comitê de monitoramento de dados e segurança. Os valores de P foram ajustados pelo método Peto-Haybittle. Os investigadores deveriam ser informados se uma diferença no resultado primário entre os grupos de tratamento de três ou mais desvios padrão fosse detectada.