US Pharm. 2015;40(12):HS5-HS11.
ABSTRACT: A cirrose é um diagnóstico heterogêneo que impacta a função hepática, incluindo o metabolismo e a liberação de medicamentos, mas o efeito exato permanece pouco claro. Existem equívocos e variações significativas na prática entre os profissionais de saúde em relação ao uso de analgésicos em pacientes com disfunção hepática. Baseado em dados limitados de segurança e eficácia, o acetaminofeno é o analgésico preferido em pacientes com doença hepática que não estão bebendo ativamente, e pode ser dosado até 2 a 3 g/dia. Os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) devem ser evitados devido aos seus efeitos adversos de comprometimento renal, retenção de líquidos e aumento do risco de sangramento. Os opioides devem ser usados com precaução e iniciados com produtos de libertação imediata em doses baixas com intervalos prolongados e monitorização próxima. Todos os medicamentos para dor devem ser titulados cuidadosamente para alcançar alívio seguro e adequado da dor em pacientes com comprometimento hepático.
Airrose é definida como fibrose hepática permanente secundária a dano ou lesão. É um diagnóstico heterogêneo, resultando em vários graus de formação de nódulos, disfunção orgânica, complicações e morbidade e mortalidade significativas. As causas de cirrose incluem abuso de álcool, hepatite B e C, câncer e esteato-hepatite não alcoólica.1 “Doença hepática crônica e cirrose” como o diagnóstico primário foi responsável por mais de 101.000 internações hospitalares em 2010.2 Em 2013, foi relatada como a principal causa de morte em pessoas de 25 a 64 anos e a 12ª principal causa de morte para todas as idades, resultando em mais de 36.000 mortes.2
Felizmente, esses números podem estar subestimados devido às limitações dos critérios diagnósticos dos códigos da Classificação Internacional de Doenças (CID), que não levam em consideração as complicações relacionadas à cirrose. Um estudo sugere que as mortes relacionadas ao fígado podem chegar ao dobro do que é atualmente relatado pelo CDC.3
Os profissionais de saúde estão familiarizados com o papel vital do fígado no metabolismo e na liberação de muitos medicamentos. A cirrose pode levar ao desenvolvimento de shunts porto-hepáticos, diminuindo o metabolismo de primeira passagem que ocorre com muitos medicamentos orais. A diminuição da produção de albumina também pode resultar no aumento das concentrações de medicamentos altamente proteicos. Geralmente pensa-se que à medida que a disfunção hepática progride, a eliminação de medicamentos é prejudicada; no entanto, pacientes com hepatite crónica ou cancro hepático, na ausência de cirrose, podem ter apenas uma pequena alteração na eliminação de medicamentos.4 Não está claro até que ponto a cirrose afecta a disposição dos medicamentos.
Embora certos medicamentos tenham parâmetros específicos de ajuste renal, os ajustes da dose hepática podem não estar facilmente disponíveis. Muitos estudos têm avaliado a farmacocinética e os níveis séricos de analgésicos dos pacientes, que não necessariamente se correlacionam com a resposta do paciente. Outros estudos disponíveis focaram principalmente a hepatite C, embora muitos pacientes desenvolvam disfunção hepática e cirrose secundária a outras causas. Os escores de Child-Pugh, que não são normalmente calculados na prática, muitas vezes doseam directamente, mas as recomendações resultantes podem ainda ser vagas sem uma orientação clara para a aplicação clínica. O manejo dos pacientes pode ser ainda mais complicado por comprometimento renal concomitante, seja relacionado à doença hepática, como a síndrome hepatorrenal, ou outra causa.4
Uso analgésico na cirrose
O manejo de pacientes é freqüentemente um desafio para os profissionais de saúde, mas continua sendo um componente muito importante na prestação de cuidados de qualidade ao paciente e é um fator comum na satisfação do paciente.5 Uma alta prevalência de dor foi encontrada entre pacientes com doença hepática crônica, relatada entre 32% e 77%.6-8 Dor e regimes de dor baseados em opióides foram considerados como preditores significativos da utilização da saúde entre pacientes com doença hepática.8
Uma revisão retrospectiva descobriu que 77% dos pacientes com transplante de fígado (n = 108) relataram dor corporal, com mais de um terço indicando múltiplos locais.7 A dor relatada afetou o trabalho, o sono, a mobilidade, o apetite, o prazer e o humor. Aproximadamente 90% relataram ter recebido terapia farmacológica; entretanto, apenas 33% perceberam alívio. Opiáceos de curta duração foram prescritos 40% do tempo, e 32% dos pacientes relataram ter recebido cinco ou mais medicamentos para dor. Os autores concluíram que a dor em pacientes com doença hepática em estágio terminal (ESLD) é muito comum, impacta a funcionalidade e é frequentemente subtratada, apesar das inúmeras terapias farmacológicas prescritas.7
Polifarmácia foi sugerida como uma abordagem comum ao tratamento da dor, possivelmente devido ao uso de doses muito baixas de vários medicamentos em vez de titulação cuidadosa e otimização de menos agentes.7 A polifarmácia aumenta os custos, complica a compreensão da eficácia dos agentes, cria duplicações terapêuticas e aumenta o risco inerente de interações medicamentosas e efeitos adversos. O manejo da dor em cirrose apresenta uma área complexa da farmacoterapia com considerações únicas de fisiopatologia hepática alterada e um equilíbrio fino entre o alívio adequado da dor e a prevenção de efeitos adversos potenciais significativos.7
Acetaminofen
É comumente acredita-se que o acetaminofen deve ser evitado em pacientes com disfunção hepática devido ao seu conhecido risco de hepatotoxicidade em overdose. Este risco está diretamente relacionado à saturação de outras vias metabólicas e esgotamento das reservas de glutationa (GSH).5 Aproximadamente 5% do acetaminofeno é metabolizado pelas enzimas CYP450 (predominantemente 2E1, assim como 1A3 e 3A4) para o metabólito reativo N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI). Na presença de GSH, a NAPQI é conjugada e excretada renalmente. Quando o GSH não está disponível, o NAPQI acumula e causa necrose hepatocitária e apoptose.
Alcoólicos podem desenvolver uma indução de CYP2E1 devido à ingestão crônica de álcool e ter diminuído os níveis de GSH devido à desnutrição. Tais alterações fisiológicas podem causar a esses pacientes um risco aumentado de lesão hepática induzida por acetaminofen. Consequentemente, existe a preocupação de que todos os pacientes com cirrose tenham níveis mais baixos de GSH e maior risco de hepatotoxicidade com acetaminofen. Embora uma meia-vida prolongada tenha sido documentada em pacientes com cirrose, não existem estudos prospectivos e de longo prazo para avaliar a segurança do acetaminofeno. Alguns estudos sugerem que a lesão hepática é rara com dosagem apropriada e que o acetaminofeno é bem tolerado em doença hepática crônica estável até 4 g/dia, sem evidências de aumento da atividade de CYP ou de estoques de GSH criticamente esgotados.5,9,10
Dose total diária de acetaminofeno de 2 a 3 g é recomendada para uso a curto e longo prazo em pacientes cirróticos que não estejam bebendo ativamente álcool, com base na opinião de especialistas.4,5 Ao contrário da crença comum, o acetaminofeno é considerado o agente preferido na disfunção hepática quando mantido dentro de um limite total de dosagem diária, mas deve ser evitado em pacientes que consomem ativamente álcool.4,11,12 O acetaminofeno intravenoso está contra-indicado no comprometimento hepático grave e na doença hepática ativa grave.13
Anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs)
Em pacientes cirróticos, são esperadas alterações no metabolismo e na biodisponibilidade dos AINEs devido ao metabolismo significativo do AINE e da ligação protéica.5 Entretanto, a preocupação com os pacientes cirróticos está relacionada principalmente aos efeitos fisiológicos dos AINEs. Esses medicamentos inibem a síntese de prostaglandinas, levando à diminuição do fluxo sanguíneo renal e da taxa de filtração glomerular (TFG) e ao comprometimento da excreção de sódio renal e água, o que pode piorar a ascite e aumentar o risco de síndrome hepatorrenal em pacientes com cirrose.4 Sabe-se que os AINE causam irritação gastrointestinal, ulceração e perfuração e aumentam o risco geral de sangramento dos pacientes devido à inibição da produção do tromboxane A2 plaquetário.4,5 Devido à trombocitopenia, diminuição da síntese de fatores de coagulação e varizes esofágicas associadas à hipertensão portal, os pacientes com cirrose podem estar com maior risco de sangramento, o que pode ser fatal.4 Por estas razões, os AINEs devem ser evitados na cirrose.
Opioides
Opioides são a classe de medicamentos mais comum para analgesia, particularmente dor moderada e grave ou dor não aliviada por acetaminofen e AINEs. Os opióides podem contribuir para complicações significativas com cirrose, incluindo a encefalopatia precipitante, o que justifica cautela com seu uso.5 É razoável ter em mente que os efeitos opióides podem ser revertidos com naloxona, enquanto complicações de dor não tratada ou subtratada podem ser significativas.14 Opióides podem ser necessários após tratamentos não-farmacológicos e não opióides apropriados terem produzido resultados inadequados.7
Oxidação é a principal via metabólica para opióides (freqüentemente via enzimas de CYP), exceto pela morfina, e é considerada afetada pela disfunção hepática.4,15 A oxidação é reduzida na doença hepática, levando à diminuição da liberação de drogas e/ou aumento da biodisponibilidade oral com redução do metabolismo na primeira passagem. Enquanto se acredita que a glucuronidação é menos afetada pela disfunção hepática leve a moderada, ela pode ser significativa com doença grave.4 Com essas considerações em mente, certos opióides são considerados seguros, eficazes e preferidos aos AINEs para o tratamento da dor moderada a grave com o uso de doses reduzidas e intervalos prolongados. Entretanto, devido a recomendações vagas, a decisão muitas vezes é deixada ao julgamento clínico do médico.15 Agentes de ação prolongada só podem ser considerados após a determinação da dosagem segura e eficaz de agentes de ação curta.5
Tramadol: O tramadol sofre mais de 80% de metabolismo hepático.4 Embora se espere que ele proporcione menos alívio da dor em pacientes cirróticos devido à diminuição da biotransformação, isso não foi observado em estudos clínicos.4 Um estudo observou uma diferença significativa na concentração de pico (Cmax) e no tempo de pico (Tmax), a depuração reduzida pela metade e uma meia-vida de eliminação de até 3 vezes controle com 20 pacientes com malignidade hepática em comparação a 10 controles saudáveis.16 Os autores recomendam o prolongamento do intervalo de dosagem, considerando o tramadol 50 mg a cada 12 horas seguro e eficaz. Outros recomendaram 25 mg a cada 8 horas em disfunção hepática.5 Recursos de informação sobre drogas, como Lexicomp, recomendam 50 mg a cada 12 horas para pacientes com cirrose e afirmam que o produto de liberação prolongada não deve ser usado em pacientes com disfunção hepática grave (Child-Pugh classe C).17
Tramadol pode ser benéfico na dor intratável devido à sua inibição parcial da recaptação de serotonina e da atividade nas vias periféricas da dor.5 Cuidado deve ser usado com tramadol em pacientes com histórico de convulsões e em combinação com outras medicações serotonérgicas, devido ao seu efeito de redução do limiar de convulsões e possível desenvolvimento da síndrome da serotonina, respectivamente. A dose e frequência do tramadol também deve ser reduzida de acordo com a função renal.17
Hidrocodona e Oxycodone: A hidrocodona e a oxicodona dependem de CYP2D6 e 3A4 para o metabolismo de seus metabólitos mais potentes, hidromorfona e oximorfona, respectivamente.5 O efeito analgésico desses medicamentos pode ser menos potente em pacientes com disfunção hepática devido à diminuição da conversão para seus metabólitos ativos, enquanto a diminuição da depuração e a meia-vida prolongada podem produzir mais efeitos indesejados.4,5 Recomenda-se iniciar a terapia com doses mais baixas e intervalos prolongados, permitindo um tempo adequado entre as doses para evitar o acúmulo e titulação de acordo com a resposta do paciente. Cuidado deve ser usado com produtos combinados de acetaminofen (por exemplo, Vicodin, Percocet), assegurando que a dose diária total de acetaminofen esteja dentro do limite recomendado de 2 a 3 g/dia de todas as fontes.5
Morfina: A morfina é considerada como tendo uma alta extração hepática no metabolismo de primeira passagem, tornando-a apenas 30% a 40% biodisponível após dose oral em pacientes saudáveis.4,5 A morfina é metabolizada pelo fígado para morfina 6-glucuronida (metabólito ativo) e morfina 3-glucuronida (metabólito inativo com potenciais efeitos neurotóxicos), que são então liberados renalmente. Com a redução do metabolismo de primeira passagem em pacientes cirróticos, a morfina é provavelmente mais biodisponível e doses orais mais baixas são recomendadas.4,5,15 Estudos têm demonstrado consistentemente uma diminuição da depuração e uma meia-vida prolongada para morfina em pacientes cirróticos. Tem sido recomendado aumentar o intervalo de dosagem em até o dobro para evitar o acúmulo de drogas, tanto na administração intravenosa quanto na oral.5 A morfina deve ser evitada no comprometimento renal, incluindo a síndrome hepatorrenal, devido ao acúmulo significativo de seus metabólitos e ao risco de neurotoxicidade.4
Hidromorfone: Alguns estudos relatam que a Cmax aumentou até quatro vezes após uma única dose de liberação imediata de hidromorfona em pacientes com doença hepática moderada, devido à diminuição do metabolismo de primeira passagem na disfunção hepática e alta extração hepática.4 Tem sido recomendado começar com doses menores, mas manter um intervalo de dosagem similar.4,5 A farmacocinética para hidromorfona não tem sido estudada em pacientes com doença hepática grave. O clearance do hidromorfone parece ser relativamente não afetado, particularmente pela disfunção renal. Entretanto, tem sido sugerido que o hidromorfone não seja usado na síndrome hepatorrenal devido ao risco observado de acúmulo de seu metabolito neuroexcitatório, hidromorfona-3-glucuronida.4
Fentanil: Embora o fentanil seja fortemente ligado à proteína, pensa-se que não seja afetado pela cirrose.4,5,15 O fentanil pode ser melhor tolerado em pacientes cirróticos, pois não possui metabólitos tóxicos.4 Entretanto, o fentanil pode não ser o agente mais apropriado devido à sua potência muito alta e outros cenários clínicos (por exemplo, dor aguda, manejo ambulatorial e necessidade de administração oral).15
O uso de manchas transdérmicas de fentanil tem sido recomendado como opção de primeira linha para dor intratável por alguns autores, mas isto é controverso, uma vez que foi constatado que pacientes com cirrose apresentam concentrações elevadas de Cmax e área sob a curva (AUC) quando usam as manchas, 35% e 73%, respectivamente.4,5,18 É importante lembrar que o uso de um adesivo fentanil só deve ser considerado quando os requisitos de opiáceos tiverem sido determinados pela titulação de opiáceos de curta duração.15 Recomenda-se iniciar com 50% da dose habitual em deficiência hepática leve a moderada e evitar o uso em deficiência hepática grave.18 O fentanil é considerado uma boa opção em insuficiência renal e a administração IV pode ser considerada na síndrome hepatorrenal, por ser um dos opióides menos afetados pela disfunção renal.4,5
Meperidina: Na prática actual, a meperidina é raramente utilizada para analgesia devido ao risco de convulsões com acumulação do seu metabolito normeperidina. Embora as concentrações de normeperidina possam ser menores devido à diminuição da atividade de CYP nesses pacientes, há aumento da biodisponibilidade relacionada à diminuição da ligação protéica e atraso na depuração, e o metabolito ainda pode se acumular.4,5,15 A meperidina deve ser evitada em cirrose.
Codeína: Em pacientes saudáveis, o efeito analgésico da codeína é variável devido à variação fenotípica do CYP2D6, afetando a conversão para morfina. Em pacientes com disfunção hepática, os níveis séricos de codeína podem ser mais variáveis devido à diminuição da atividade do CYP, causando diminuição do efeito analgésico.4,5,15 Devido a uma falta geral de estudos em pacientes cirróticos, a codeína não é recomendada.
Metadona: Para o tratamento da dependência opióide, a metadona é frequentemente utilizada. A droga apresenta muitos desafios com sua significativa variabilidade interindividual em biodisponibilidade, ligação protéica e meia-vida longa.4,5,15 É predominantemente metabolizada pelo CYP3A4.15 A acumulação pode ocorrer com doses repetidas em disfunção hepática grave, e as concentrações plasmáticas podem ser elevadas pela ingestão aguda de álcool.4 O uso de metadona para analgesia em pacientes com doença hepática não foi estudado; portanto, não é recomendado para este uso nestes pacientes.4 Entretanto, os benefícios de programas monitorados de manutenção da metadona para dependência opióide, como o abuso de heroína, podem superar os riscos potenciais.5
Buprenorfina: A administração oral de buprenorfina, um agonista parcialmente mu opióide, resulta em um metabolismo extensivo de primeira passagem e efeito analgésico fraco, enquanto a administração sublingual permite cerca de 50% a 55% da droga para evitar a inativação pelo CYP3A4,4,15 Infelizmente, estudos sobre buprenorfina não estão disponíveis atualmente para determinar se são necessários ajustes de dose ou se a farmacocinética permanece inalterada no comprometimento hepático. Hepatite tem sido relatada com uso de buprenorfina em pacientes com disfunção hepática pré-existente. Por estas razões, a buprenorfina deve ser usada com cautela em pacientes com doença hepática.
Diversos
Lidocaína: O uso de adesivo tópico de lidocaína é uma consideração comum no controle da dor localizada. Embora a lidocaína oral seja considerada como tendo uma alta extração hepática com metabolismo de primeira passagem, nenhuma literatura foi encontrada discutindo a farmacocinética ou o uso de adesivos de lidocaína para o controle da dor em pacientes cirróticos.19 A dor na disfunção hepática pode ser difusa e/ou associada à ascite, limitando a indicação de manchas tópicas de lidocaína.7 Devido à falta de evidências e possível toxicidade, a lidocaína deve ser usada cautelosamente em pacientes com disfunção hepática e apenas para dor localizada.
Antiderdepressivos tricíclicos (TCAs): Os antidepressivos tricíclicos são a base da terapia neuropática da dor há muito tempo.5 Os antidepressivos tricíclicos são submetidos ao metabolismo de primeira passagem e à excreção renal. Estes agentes são bem conhecidos pelos seus efeitos anticolinérgicos, aos quais os pacientes cirróticos podem ser mais susceptíveis. A constipação intestinal é uma preocupação significativa, que pode precipitar a encefalopatia hepática nestes pacientes. Estes medicamentos devem ser usados com cautela e apenas se necessário. Se usados, a nortriptilina e a desipramina podem ser preferidos devido à menor potência e menor sedação, taquicardia e hipotensão ortostática. Recomenda-se começar com doses baixas na doença hepática e titular lentamente com base na resposta do paciente.4
Anticonvulsivantes: Os anticonvulsivantes também desempenham um papel no manejo da dor neuropática (via modulação do neurotransmissor), mas estas drogas são comumente metabolizadas pelo fígado e excretadas renalmente.5 Doses mais baixas e intervalos prolongados podem ser necessários em pacientes cirróticos. A carbamazepina está associada à hepatotoxicidade e deve ser evitada em pacientes com disfunção hepática. A gabapentina é o agente preferencial, pois não é metabolizada hepaticamente nem ligada a proteínas, mas deve ser ajustada de acordo com a função renal.4
Sumário e Recomendações
Com todos os pacientes, o manejo da dor deve ser individualizado com base nos benefícios versus riscos, com monitoramento próximo do alívio da dor e dos efeitos adversos. O manejo da dor deve envolver uma abordagem multidisciplinar de intervenções farmacológicas, comportamentais, psicológicas e físicas para alcançar os melhores resultados e otimizar a qualidade de vida, de forma segura e eficaz. Os profissionais devem estar sempre atentos ao aumento do potencial de lesão hepática induzida por drogas em pacientes com doença hepática pré-existente, incluindo cirrose.5 Com os perfis farmacocinético e de efeitos adversos de vários medicamentos analgésicos em mente, os profissionais devem considerar as recomendações resumidas na TABELA 1 para alcançar um controle seguro e adequado da dor em pacientes cirróticos.
