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TÁBULO 1 Ingredientes de Referência Dietética para os valores DRI do Grupo de Estágio de Cobre byLife (mg/dia) EARa RDAb AIc ULd machos fêmeas machos fêmeas Grupo de Estágio de Vida NDe0 até 6 mo 2007 até 12 mo 220 ND1 até 3 y 260 260 340 340 1.0004 até 8 y 340 340 340 440 440 3.0009 até 13 y 540 540 700 700 5.00014 até 18 y 685 685 885 890 890 8,00019 até 30 y 700 700 900 900 900 10,00031 até 50 y 700 700 700 900 900 900 10,00051 até 70 y 700 700 700 900 900 10,000> 70 y 700 700 700 900 900 10,000Pregnancy£ 18 y 785 1,000 8,00019 até 50 y 800 1,000 10,000Lactation£ 18 y 985 1,300 8,00019 até 50 y 1,000 1,300 10,000 a EAR = Necessidade Média Estimada. b RDA = Ajuda alimentar recomendada. c AI = Ingestão adequada. d UL = Nível superior de ingestão tolerável. A menos que especificado de outra forma, a UL representa a ingestão total de alimentos, água e suplementos. e ND = Não determinável. Este valor não é determinável devido à falta de dados de efeitos adversos nesta faixa etária e à preocupação com a falta de capacidade de lidar com quantidades de processamento. A fonte de ingestão deve ser apenas dos alimentos para evitar níveis elevados de enxaqueca.

PARTE III: A OPERAÇÃO COPPER 305 COPPERC funciona como um componente de vários metalloenzimas, que actuam como oxidases na redução do oxigénio molecular. As actividades de algumas metalloenzimas de cobre têm demonstrado uma diminuição do depleção cop-per humana. Os requisitos para o cobre são baseados numa combinação de indicadores, incluindo as concentrações de cobre plasmático e ceruloplasmina, a actividade de superóxido de eritrócitos dismutase e a concentração de cobre plaquetário em estudos controlados de hu-man depleção/repleção. O Nível Superior de Ingestão Tolerável (UL) é baseado na proteção contra danos hepáticos como o evento adverso crítico. Os valores da DRI estão listados por grupo de estágios de vida na Tabela 1. As fontes de cobre incluem carnes de órgãos, frutos do mar, frutos secos, sementes, cereais de trigo e produtos integrais. Os sintomas associados à deficiência de cobre em humanos são normocíticos, ane-mia hipocrómica, leucopenia e neutropenia, e osteoporose em bebés e crianças em crescimento com deficiência de cobre. A toxicidade do cobre é geralmente rara, exceto em indivíduos geneticamente suscetíveis ao aumento do risco de efeitos adversos do excesso de copper por ingestão.COPPER E A FUNÇÃO DO CORPOOCobre funciona como um componente de várias metalloenzimas, que atuam como oxi-dases na redução do oxigênio molecular. Algumas das principais coppermetalloenzimas encontradas em humanos incluem o seguinte: A monoamina oxidase (MAO), que é importante na degradação da serotonina e no metabolismo da epinefrina, norepinefrina e mina de dopa; Os inibidores da MAO são usados como antidepressivos ⢠Ferroxidases, que são enzimas de cobre encontradas no plasma e func- tion em oxidação de ferro ferroso que é necessário para ligar o ferro à transferrina ⢠Dopamina b-mono oxigenase, que usa ascorbato, cobre e O2 para converter dopamina em norepinefrina

DRIs: O GUIA ESSENCIAL PARA REQUISITOS NUTRIENTES306 ⢠Cobre/ superóxido de zinco dismutase (Cu/Zn SOD), que defende contra danos oxidativos; Mutações no gene Cu/Zn SOD, que alteram o comportamento redox da proteína, produzem esclerose lateral amiotrófica (doença de Lou Gehrigâs) Absorção, Metabolismo, Armazenamento e Excreção A absorção de cobre ocorre principalmente no intestino delgado através de mecanismos saturáveis- mediados e não-saturáveis-não mediados. Acredita-se que a Menkes ATPase tipo P (MNK; ATP7A) é responsável pelo tráfico de cobre para o caminho secreto do efluxo das células, incluindo os enterócitos. Um gene MNK defeituoso causa a doença de Menkesâ, que se caracteriza pela redução da absorção de cobre e do transporte placentário de cobre. A extensão da absorção de cobre varia com a ingestão de cobre na dieta; varia de mais de 50% com uma ingestão inferior a 1 mg/dia a menos de 20% com uma ingestão superior a 5 mg/dia. Cerca de 35% de uma ingestão de 2 mg/dia é absorvida e transportada através da veia porta para o fígado, ligada à albumina, para absorção pelas células parenquimatosas hepáticas. Quase dois terços do conteúdo de cobre do corpo é encontrado no esqueleto e no músculo, mas o fígado parece ser o local chave para manter a concentração de cobre plasmático. A excreção de cobre biliar é ajustada para manter o equilíbrio. O cobre é liberado através do plasma para locais extra-hepáticos, onde até 95% do cobre é ligado a cerulosplasmina. A excreção de cobre urinário é normalmente muito baixa (< 0,1 mg/dia) em uma ampla gama de dietas. Tal como com outros oligoelementos, a disfunção renal pode levar a um aumento das perdas urinárias. DETERMINAÇÃO DE DRIS O critério primário usado para estimar os requisitos para o cobre é baseado numa combinação de indicadores, incluindo con- centrações de cobre plasmático e ceruloplasmina, actividade eritrocítica dismutase superóxido e concentração de cobre plaquetário em estudos controlados de depleção/repleção humana. Critérios para a Determinação das Necessidades de Cobre, por Grupo de Estágio de Vida Grupo de Estágio de Vida Critério 0 a 6 mo Consumo médio de cobre do leite humano 7 a 12 mo Consumo médio de cobre do leite humano e alimentos complementares

PARTE III: COPPER 3071 até 18 y Extrapolação de Cobre adulto EAR19 até 50 y Cobre plasmático, ceruloplasmina sérica, e plaquetas de cobre com… Centrações e atividade de desmancha de superóxido de eritrócitos51 até > 70 y Extrapolação de 19 a 50 y Gravidez£ 18 y Acumulação EAR fêmea adolescente mais acúmulo fetal de cobre19 até 50 y Acumulação EAR fêmea adulta mais acúmulo fetal de cobreLactação£ 18 y Acumulação EAR fêmea adolescente mais a quantidade média de cobre secretado no leite humano19 até 50 y EAR feminino adulto mais a quantidade média de cobre secretado no leite humanoO ULO Nível Superior de Ingestão Tolerável (UL) é o nível mais alto de ingestão diária de nutrientes que provavelmente não apresenta risco de efeitos adversos para quase todas as pessoas.Os membros da população em geral não devem exceder rotineiramente a UL. O UL para o cobre é baseado no dano hepático como o ponto crítico e representa o consumo de alimentos, água e suplementos. Com base nos dados do Third National Health and Nutrition ExaminationSurvey (NHANES III, 1988â1994), os maiores consumos medianos de cobre da dieta e suplementos para qualquer grupo de gênero e fase da vida foram aproximadamente 1.700 mg/dia para homens de 19 a 50 anos e aproximadamente 1.900 mg/dia para mulheres lactantes. A ingestão mais elevada relatada de alimentos e suplementos no percentil 99 foi de 4.700 mg/dia, também em mulheres lactantes. A ingestão mais elevada relatada no percentil 99 foi de 4.600 mg/dia em mulheres grávidas e homens de 50 a 70 anos de idade. O risco de efeitos adversos decorrentes do excesso de ingestão de cobre dos alimentos, água e suplementos, parece ser baixo nos consumos mais elevados acima referidos. FONTES DIETÁRIASFontes alimentaresO cobre é amplamente distribuído nos alimentos. A acumulação de cobre nas plantas não é afectada pelo teor de cobre do solo em que são cultivadas. Os maiores contribuintes de cobre incluem carnes de órgãos, frutos do mar, frutos secos e sementes. Os cereais de trigo e os produtos integrais são também fontes de cobre. Os alimentos que contribuem com quantidades substanciais de cobre para a dieta dos EUA incluem aqueles com alto teor em

DRIs: O GUIA ESSENCIAL PARA REQUISITOS NUTRIENTES308 cobre, tais como carnes de órgãos, grãos e produtos de cacau, bem como alimentos relativamente baixos em cobre, mas que são consumidos em quantidades substanciais, tais como chá, batatas, leite e frango. Suplementos dietéticos De acordo com dados dos EUA da Pesquisa Nacional de Saúde de 1986 (NHIS), aproximadamente 15% dos adultos nos Estados Unidos consumiram suplementos que continham cobre. Com base nos dados do NHANES III, a mediana da ingestão de suplementos alimentares em cobre foi semelhante à ingestão apenas de alimentos. A ingestão média de cobre na dieta e suplemento (1,3â2,2 mg/dia) foi ap- proximamente 0,3â0,5 mg/dia maior para homens e mulheres do que a ingestão média de alimentos (1,0â1,7 mg/dia). Biodisponibilidade A biodisponibilidade do cobre é marcadamente influenciada pela quantidade de cobre na dieta, e não pela composição da dieta. A biodisponibilidade varia entre 75% do cobre absorvido pelo organismo quando a dieta contém apenas 400 mg/dia e 12% absorvido quando a dieta contém 7,5 mg/dia. A quantidade absoluta de cobre absorvida é maior com o aumento da ingestão. Em adição, a excreção de cobre no tracto gastrointestinal regula a retenção de cobre. Como mais cobre é absorvido, a rotação é mais rápida e mais cobre é excretado para o trato gastrintestinal. Esta excreção é provavelmente o ponto primário de regulação do cobre total do corpo. Esta eficiente regulação homeostática de absorção e retenção ajuda a proteger contra a deficiência e toxicidade do cobre. Interacções dietéticas A homeostase do cobre é afectada pelas interacções entre zinco, cobre, ferro e molibdénio. Além disso, o nível de proteína dietética, os cátions em interação e o sulfato podem influenciar a absorção e utilização do cobre. Alguns evi- dência que o cobre pode interagir com certos nutrientes e substâncias dietéticas aparecem na Tabela 2. INADEQUAÇÃO E DEFICIÊNCIA Frank deficiência de cobre em humanos é rara, mas tem sido encontrada em uma série de condições especiais. Também tem sido observada em prematuros alimentados com fórmulas lácteas deficientes em cobre, lactentes em recuperação de desnutrição associada a diarréia crônica e leite de vaca alimentado, e pacientes com total prolongado

PARTE III: COPPER 309TABLE 2 Interacções Potenciais com Outras SubstânciasSubstânciasSubstâncias Interacções Potenciais Notas sobre as Interacções Potenciais que Afectam o Zinco COPPERZinco (com consumos muito elevados) Isto normalmente só ocorre com consumos bem superiores ao que pode diminuir a quantidade de zinco normalmente encontrada na dieta. absorção.ferro O ferro alto pode interferir com os lactentes alimentados com uma fórmula que contém baixa absorção de cobre nos lactentes. concentrações de ferro absorvem mais cobre do que os lactentes que consumiram a mesma fórmula com uma maior concentração de ferro. Tal interacção tem sido relatada para produzir uma redução do estado do cobre em bebés.nutrição parenteral (TPN). Nestes casos, as concentrações séricas de cobre e ceruloplasmina foram tão baixas quanto 0,5 mmol/L e 35 mg/L, respectivamente, em comparação com as faixas normais relatadas de 10â25 mmol/L para concentração sérica de cobre e 180â400 mg/L para concentração de ceruloplasmina. A suplementação com cobre resultou em rápidos aumentos nas concentrações séricas de cobre e ceruloplasmina. Os sintomas associados à deficiência de cobre incluem o seguinte: ⢠Anemia normocítica, hipocrómica ⢠Leucopenia ⢠Neutropenia ⢠Osteoporose (em bebés com deficiência de cobre e crianças em crescimento)EXCESSOS INTAKET A toxicidade do cobre a longo prazo não tem sido bem estudada em humanos, mas é rara em populações normais sem algum defeito hereditário na homeostase do cobre. Potenciais efeitos adversos têm sido associados ao excesso de ingestão de sais solublecóperos tanto em suplementos como em água potável, embora a maioria só tenha sido relatada com base em ingestão aguda e não crónica. O consumo de água potável ou outras bebidas contendo altos níveis de cobre tem resultado principalmente em doenças gastrointestinais, incluindo dor abdominal, cólicas, náuseas, diarréia e vômitos.

DRIs: O GUIA ESSENCIAL PARA REQUISITOS NUTRIENTES310 Considerações Especiais Indivíduos suscetíveis a efeitos adversos: O dano hepático em humanos devido ao ex-côncio de cobre é observado quase exclusivamente em indivíduos com doença de Wilsonâs, toxicose idiopática do cobre (ICT) e crianças com cirrose infantil indiana (ICC). Assim, estes indivíduos estarão em um risco aumentado de efeitos adversos do excesso de ingestão de cobre.

PARTE III: PONTOS DE COPPER 311KEY PARA COPPER O cobre funciona como um componente de várias metalloenzimas,3 que atuam como oxidases na redução do oxigênio molecular. Os requisitos para o cobre são baseados numa combinação de3 indicadores, incluindo as concentrações de cobre plasmático e ceruloplasmina, a actividade de superóxido de eritrócitos dismutase e a concentração de cobre plaquetário em estudos controlados de depleção/ repleção humana. O UL é baseado na proteção contra danos hepáticos como o evento adverso crítico. O risco de efeitos adversos resultantes do excesso de ingestão de3 cobre de alimentos, água e suplementos parece ser baixo. Boas fontes de cobre incluem carnes de órgãos, frutos do mar, frutos secos,3 sementes, cereais de trigo-bran e produtos integrais. A deficiência de cobre franco em humanos é rara. Os sinais e sintomas3 da deficiência incluem normocítica, anemia hipocrómica; leucopenia; e neutropenia; e, em crianças com deficiência de cobre, osteoporose. A toxicidade a longo prazo do cobre não tem sido bem estudada em3 humanos, mas é rara em populações normais sem algum defeito hereditário na homeostase do cobre. Potenciais efeitos adversos têm sido associados ao excesso de ingestão de sais de cobre solúveis tanto em suplementos como em água potável, embora a maioria tenha sido reportada apenas com base em ingestão aguda e não crónica. As pessoas com risco aumentado de efeitos adversos do consumo excessivo de cobre3 incluem indivíduos com doença de Wilsonâs (homozigotos e heterozigotos), toxicose idiopática do cobre (ICT) e cirrose infantil indiana (ICC).