Cetamina

Cetamina foi descoberta pelo químico Calvin Stevens em 1962. Após estudos em animais terem demonstrado o efeito anestésico da cetamina, esta foi estudada em prisioneiros humanos em 1964. Uma vez que a cetamina provou ser um anestésico dissociativo eficaz, foi aprovada pela FDA em 1970. Ao contrário de muitos anestésicos, a cetamina demonstrou propriedades que eram vantajosas em situações de trauma agudo – especificamente não causava depressão respiratória e hipotensão – e foi considerada bastante útil para soldados feridos durante a Guerra do Vietname. Desde então, tem continuado a ser usada na medicina para a indução e manutenção da anestesia, muitas vezes em combinação com outros medicamentos. Além disso, a cetamina é comumente usada na anestesia veterinária, e é usada como agente de primeira linha na cirurgia de eqüinos. Em 2000, Berman e colegas1 da Universidade de Yale relataram um efeito antidepressivo significativo em 72 horas quando 7 indivíduos deprimidos foram tratados com cetamina intravenosa em contraste com um placebo salino.

Este efeito antidepressivo de ação rápida da cetamina foi replicado por inúmeros estudos e levou a uma excitação significativa na comunidade psiquiátrica pela possibilidade de um novo mecanismo de ação para o tratamento da depressão. Até a aprovação pela FDA da esketamina para TRD este ano, todos os outros antidepressivos-monoterapia e agentes de aumento aprovados pela FDA compartilhavam mecanismos de ação que atuavam no sistema monoaminérgico, incluindo os neurotransmissores serotonina, norepinefrina e dopamina.

A hipótese da monoamina de depressão data de 1952 quando tanto a reserpina (usada para tratar a hipertensão) como a iproniazida (usada para tratar a tuberculose) mostraram aumentar os níveis cerebrais das monoaminas serotonina, norepinefrina e dopamina, e simultaneamente tratar sintomas de depressão. O iproniazida foi aprovado pelo FDA como nosso primeiro medicamento antidepressivo em 1958, seguido pela imipramina em 1959. Embora estes e todos os antidepressivos subsequentes tenham demonstrado eficácia clínica no tratamento da depressão, muitas vezes são necessárias 2 a 8 semanas para se conseguir uma melhoria. Assim, a observação em 2000 de que a cetamina parecia reduzir os sintomas depressivos dentro de 72 horas após o primeiro tratamento foi uma verdadeira e bem-vinda mudança de paradigma.

Após a explosão das pesquisas sobre a cetamina e seus 2 isômeros, a esketamina e a arketamina, seguiu-se. Uma pesquisa no PubMed (12 de abril de 2019; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) listou 4669 artigos publicados com a palavra de pesquisa “cetamina” nos últimos 5 anos. Embora a cetamina tenha sido aprovada pela FDA como anestésico desde 1970, o seu uso em depressão tem sido desclassificado, limitando grandemente o seu acesso à maioria dos indivíduos deprimidos. A cetamina permanece fora do rótulo para o tratamento da TRD, mas é administrada em todos os EUA por médicos de várias especialidades em clínicas de cetamina, onde é geralmente administrada por via intravenosa, e sem um protocolo consistente.

Faltam estudos a longo prazo para quantificar a duração do tratamento, frequência do tratamento, dosagem e segurança a longo prazo. Uma publicação recente monitorou a tolerabilidade a longo prazo em 14 pacientes que receberam de 12 a 45 infusões de cetamina intravenosa durante um período de 14 a 126 semanas, sem nenhum efeito colateral significativo a longo prazo.2

Estória da esquetamina: quiralidade e estereoisomerismo

Todas as proteínas, enzimas e receptores são construídos com uma seqüência central de aminoácidos. Como a vida evoluiu em nosso planeta, uma escolha aleatória foi feita sempre que um aminoácido tinha pelo menos um átomo de carbono com 4 grupos não relacionados – resultando em um subconjunto de aminoácidos com estruturas de imagem em espelho, um encontrado em sistemas vivos e o outro ausente. Isto resulta no fenômeno da quiralidade, onde quando você olha para os grupos ligados no átomo de carbono, os grupos menores para os maiores giram no sentido horário ou anti-horário.

Muitas drogas, quando sintetizadas, contêm uma mistura 50:50 destes compostos quirais, e algumas drogas podem ter numerosos locais de carbono quirais. Dependendo da disposição destes 4 grupos ligados no átomo de carbono, a droga é classificada como “es” ou “S” para rotação esquerda, ou “ar” ou “R” para rotação direita. A analogia comum utilizada é “handness”. Embora a mão esquerda e a mão direita pareçam idênticas à primeira vista, elas não são sobreponíveis. Ao contrário, são imagens espelhadas uma da outra. Se você tivesse uma fechadura que exigisse a estrutura tridimensional da sua mão para abri-la, apenas uma mão funcionaria. Estes princípios químicos básicos criam o fenômeno do estereoisomerismo, e na maioria dos casos o isômero “es” ou “ar” de uma droga liga-se muito mais apertado e limpo ao seu receptor associado.

Ketamina é uma mistura racémica, por isso quando é sintetizada contém 50% de esketamina e 50% de arketamina. Está bem estabelecido que a esketamina se liga aproximadamente 4 vezes mais apertada ao receptor de NMDA-glutamato do que a arketamina. No entanto, ambas as moléculas têm efeitos relevantes e significativos sobre os receptores no cérebro humano. Cada isômero é metabolizado por enzimas hepáticas, e alguns dos metabólitos retêm a quiralidade, enquanto outros não. Uma literatura de pesquisa em evolução continua a expandir nosso entendimento das diferenças entre estes 2 isômeros, mas muito resta ainda a aprender.

Janssen, o fabricante de Spravato, optou por desenvolver seu spray intranasal com o isômero esketamina. Estudos iniciais de dosagem determinaram as doses intravenosas de esketamina necessárias para alcançar uma eficácia de início rápido semelhante em pacientes com TRD à da cetamina intravenosa. Uma vez estabelecidas estas concentrações séricas para a esketamina, Janssen desenvolveu um sistema de administração intranasal em spray para alcançar estas mesmas concentrações e permitir a administração intranasal. Na época da aprovação do Spravato pelo FDA, Janssen tinha estudado por 9 anos, e em mais de 1700 pacientes com TRD.

A viagem para a aprovação da esketamina pelo FDA

Após uma pesquisa pré-clínica significativa sobre a esketamina, e o desenvolvimento bem sucedido de um sistema de administração intranasal em spray, cinco ensaios clínicos fase 3 (três de curto prazo; dois de longo prazo) foram concluídos investigando a eficácia da esketamina em pacientes com TRD. As doses de esketamina que demonstraram a eficácia foram de 56 mg e 84 mg. O ensaio clínico primário de curto prazo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 4 semanas, exigiu que pacientes com MDD resistente ao tratamento estabelecido, com pelo menos 2 tratamentos antidepressivos adequados falhados no episódio atual, fossem iniciados com um novo antidepressivo (sertralina, escitalopram, venlafaxina XR ou duloxetina) simultaneamente com o início do tratamento com cetamina intranasal ou placebo intranasal.

Os sujeitos deste estudo estavam bastante deprimidos, com uma pontuação média de 37 na escala de Depressão Montgomery-Asberg (MADRS) no momento da randomização. Além disso, um terço dos participantes do estudo tinha um histórico de ideação suicida. O ponto final primário deste estudo foi a mudança no escore total da MADRS da linha de base para o final do estudo no dia 28. No primeiro dia do estudo, os sujeitos foram iniciados com um novo antidepressivo oral, que continuaram diariamente ao longo do estudo. Simultaneamente, eles receberam spray de esketamina ou placebo duas vezes por semana durante as 4 semanas. Até 24 horas após a primeira dose de esketamina, a maior parte da diferença de tratamento em relação ao placebo foi observada. De 24 horas pós-dose até ao dia 28, tanto os grupos de esketamina como de placebo continuaram a melhorar. No dia 28, o spray de esketamina/antidepressivo oral tinha melhorado a pontuação do MADRS numa média de 4 pontos (P = 0,02) em comparação com o spray de placebo/antidepressivo oral.

O segundo estudo foi um estudo de manutenção a longo prazo em pacientes com TRD que começou com 16 semanas de tratamento aberto com um novo antidepressivo oral juntamente com a esketamina. A esquetamina foi administrada duas vezes por semana nas primeiras 4 semanas (Fase de Indução), semanalmente nas 4 semanas seguintes e depois semanalmente ou quinzenalmente nas 8 semanas restantes (Fase de Otimização de 12 semanas).

Na semana 16, foram identificados dois subgrupos: remetentes estáveis (um MADRS ≤ 12) ou respondedores estáveis (≥ redução de 50% no escore de base do MADRS). Nesse momento, após 16 semanas de spray de esketamina/antidepressivo oral de marca aberta, os remetentes e os respondedores entraram em fases de manutenção separadas, que envolveram randomização duplo-cego, controlada por spray placebo por até 80 semanas. Todos os pacientes foram tratados com spray esketamínico com dose flexível (56 mg ou 84 mg) semanal ou quinzenal, ou placebo spray semanal ou quinzenal, bem como continuando em seu rótulo aberto original antidepressivo oral.

Os remetentes estáveis em spray esketamínico/antidepressivo oral recaíram 51% menos que o spray placebo/antidepressivo oral. Os remetentes estáveis em spray de esketamina/antidepressivo oral recaíram 70% menos que o spray de placebo/antidepressivo oral.

Na época da aprovação do FDA, dados de segurança de 1 ano haviam sido coletados em mais de 800 pacientes, e um subconjunto de pacientes foi continuado no tratamento de manutenção de rótulo aberto com spray de esketamina/antidepressivo oral por até 96 semanas. Janssen e a FDA estabeleceram um programa de Avaliação de Risco e Estratégia de Mitigação (REMS) para minimizar os efeitos adversos graves e minimizar o potencial de desvio de medicamentos, bem como para fornecer um banco de dados prontamente acessível de todos os tratamentos com Spravato.

Spravato é um paciente administrado em clínicas certificadas REMS, e o medicamento é fornecido por farmácias certificadas REMS. Os pacientes que recebem Spravato são obrigados a permanecer em um ambiente supervisionado na clínica do prestador de cuidados de saúde por 2 horas após a infusão nasal. Isso permite o monitoramento contínuo dos pacientes durante o período em que os efeitos adversos significativos (sedação, dissociação e pressão arterial elevada) são mais prováveis de ocorrer. O protocolo REMS exige que o paciente se abstenha de dirigir ou se envolva em qualquer tarefa complexa até a manhã seguinte, após uma noite de sono. Mais informações estão disponíveis em www.spravatohcp.com, e no folheto de produto aprovado pela FDA para Spravato.

A história do mecanismo de ação (MOA)

Ketamina, esketamina e arketamina são todas categorizadas como antagonistas do receptor de glutamato NMDA, e na superfície esta é uma descrição precisa. Nas últimas 2 décadas, uma literatura impressionante evoluiu, incluindo estudos in vitro, estudos com animais e estudos em humanos, incluindo estudos de neuroimagem de sujeitos aos quais foi administrada cetamina ou placebo. Embora a cetamina contenha 50% de esketamina e 50% de arketamina, cada uma destas 3 formulações demonstra propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas únicas, embora com sobreposição significativa. No entanto, não devem ser consideradas permutáveis. Existe pelo menos um metabolito secundário, a hidroxi-nor-cetamina, que tem demonstrado atividade antidepressiva em camundongos; parece estar relacionado ao seu efeito a jusante do aumento do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). A maioria das pesquisas sobre a compreensão do MOA até agora tem sido feita sobre a cetamina racémica, que será revista brevemente.

Uma metáfora razoável para a nossa compreensão actual do MOA da cetamina é a dos 6 cientistas vendados que são todos colocados inconscientemente em frente de diferentes partes do corpo de um elefante e são solicitados a descrever o objecto à sua frente. Cada um deles descreve com precisão suas diferentes observações – dorso, perna, cauda, tromba, orelha e presa do elefante – e quando colocados em uma sala para discutir suas conclusões, cada cientista ficou confuso e perplexo com as descobertas dos outros. Tal como o elefante, o MOA da cetamina continua a ser esquivo para nós, mas existem dados clínicos significativos que um dia esperamos integrar num entendimento abrangente.

Segue-se uma lista de mecanismos putativos que podem contribuir para o efeito antidepressivo da cetamina:

– Efeitos directos no receptor ionotrópico do glutamato NMDA

– Efeitos no receptor ionotrópico do glutamato da AMPA

– Libertação sináptica do glutamato secundário dos interneurónios em circuitos diversos

– Efeitos secundários nos interneurónios GABA

– Actividade do metabolito secundário, hydroxy-nor-cetamina

– Inibição da fosforilação do fator de alongamento eucariótico 2 (eEF2) kinase

– Aumento da expressão de BDNF

– Aumento da expressão do receptor de tropomiosina quinase B (TrKB)

– Activação do alvo mamífero de rapamicina (mTOR) via de sinalização

– Diminuição rápida do tamanho da amígdala e núcleo acumbens

– Aumento rápido do tamanho do hipocampo e córtex pré-frontal

Para mim, A parte mais emocionante da história da cetamina é uma literatura crescente de estudos de neuroimagem, que analisa as mudanças estruturais e funcionais do cérebro (especialmente o hipocampo e o córtex pré-frontal) e o aumento da conectividade cerebral global, que são observados em estudos humanos para ocorrer dentro de horas e dias após uma única dose de tratamento de cetamina. Ao desembaraçarmos o mosaico de dados de pesquisa, parece que a cetamina melhora a conectividade cerebral com uma rápida diminuição associada dos sintomas depressivos que parece resultar de uma série de cascatas a jusante que culmina na activação da mTOR, que desempenha um papel primário na sinaptogénese. Notavelmente, a estrutura do cérebro parece se redesenhar em horas após uma única dose de cetamina – envolva seu cérebro em torno disso!

Seria negligente não mencionar um estudo publicado em 2018 que hipotéticos receptores opióides desempenharam um papel primário na ação antidepressiva da cetamina.3 Williams e colegas olharam para o pré-tratamento com naltrexona, seguido pela administração IV de cetamina. O estudo deles teve um pequeno número de participantes. Dos 30 adultos que foram inicialmente inscritos neste estudo, 12 completaram o protocolo para permitir uma análise provisória repleta de limitações. Dois estudos posteriores em 2019 demonstraram não haver interação entre o receptor mu opióide e o efeito antidepressivo de ação rápida da cetamina.4,5

Conclusão

Então, a psiquiatria finalmente cruzou para um novo paradigma no tratamento da TRD, trazendo o sistema de glutamato a bordo para unir a modulação dos sistemas monoamínicos. A esketamina é a primeira no que esperamos seja uma longa lista de tratamentos não baseados em monoamina para ajudar a melhorar a vida e o funcionamento dos muitos indivíduos que sofrem de TRD.

Disclosures:

Dr Miller relata que ele está no Conselho Consultivo de Janssen e no Speaker’s Bureau for Spravato.

1. Berman RM, Cappiello A, Anand A, et al. Efeitos antidepressivos da cetamina em pacientes deprimidos. Psiquiatria Biol. 2000;47:351-354.

2. Wilkinson ST, Katz RB, Toprak M, et al. Resultados agudos e a longo prazo usando cetamina como tratamento clínico no Hospital Psiquiátrico de Yale. J Clin Psychiatry. 2018;79:pii:17m11731.

3. Williams NR, Heifets BD, Blasey C, et al. Atenuação dos efeitos antidepressivos da cetamina pelo antagonismo dos receptores opióides. Am J Psiquiatria. 2018;175:1205-1215.

4. Yoon G, Petrakis IL, Krystal JH. Associação de combinação de naltrexona e cetamina com sintomas depressivos em uma série de casos de pacientes com depressão e transtorno do uso de álcool. JAMA Psiquiatria. 2019; 76:337-338.

5. Marton T, Barnes DE, Wallace A, et al. O uso simultâneo de buprenorfina, metadona, ou naltrexona não inibe a atividade antidepressiva da cetamina. Psiquiatria Biol. 26 de março de 2019; Epub antes da impressão. â