Historia ketaminy

Ketamina została odkryta przez chemika Calvina Stevensa w 1962 roku. Po tym, jak badania na zwierzętach wykazały działanie znieczulające ketaminy, w 1964 r. zaczęto ją badać na więźniach. Po udowodnieniu, że ketamina jest skutecznym dysocjacyjnym środkiem znieczulającym, została ona zatwierdzona przez FDA w 1970 roku. W przeciwieństwie do wielu anestetyków, ketamina wykazywała właściwości korzystne w sytuacjach ostrych urazów – w szczególności nie powodowała depresji oddechowej i hipotensji – i okazała się dość przydatna dla rannych żołnierzy podczas wojny w Wietnamie. Od tego czasu jest ona nadal stosowana w medycynie do indukcji i podtrzymywania znieczulenia, często w połączeniu z innymi lekami. Dodatkowo, ketamina jest powszechnie stosowana w anestezji weterynaryjnej i jest używana jako środek pierwszego rzutu w chirurgii koni. W 2000 r. Berman i współpracownicy1 z Uniwersytetu Yale zgłosili znaczący efekt przeciwdepresyjny w ciągu 72 godzin, gdy 7 pacjentów z depresją było leczonych dożylnie ketaminą w porównaniu z placebo z soli fizjologicznej.

Ten szybko działający efekt przeciwdepresyjny ketaminy został powtórzony w licznych badaniach i doprowadził do znacznego podniecenia w środowisku psychiatrów w związku z możliwością wystąpienia nowego mechanizmu działania w leczeniu depresji. Do czasu zatwierdzenia w tym roku przez FDA esketaminy do leczenia TRD wszystkie inne zatwierdzone przez FDA leki przeciwdepresyjne – monoterapia i leki wspomagające – miały wspólne mechanizmy działania, które oddziaływały na układ monoaminergiczny, w tym na neuroprzekaźniki: serotoninę, noradrenalinę i dopaminę.

Monoaminowa hipoteza depresji sięga 1952 roku, kiedy to wykazano, że zarówno rezerpina (stosowana w leczeniu nadciśnienia tętniczego), jak i iproniazyd (stosowany w leczeniu gruźlicy) zwiększają stężenie w mózgu monoamin: serotoniny, noradrenaliny i dopaminy, a jednocześnie leczą objawy depresji. Ostatecznie iproniazyd został zatwierdzony przez FDA jako nasz pierwszy lek przeciwdepresyjny w 1958 roku, a następnie imipramina w 1959 roku. Chociaż te i wszystkie późniejsze leki przeciwdepresyjne wykazały kliniczną skuteczność w leczeniu depresji, często potrzeba od 2 do 8 tygodni, aby osiągnąć poprawę. Stąd obserwacja w 2000 r., że ketamina wydawała się zmniejszać objawy depresji w ciągu 72 godzin od pierwszego leczenia była prawdziwą i mile widzianą zmianą paradygmatu.

Nastąpiła eksplozja badań nad ketaminą i jej 2 izomerami, esketaminą i arketaminą. Wyszukiwanie w PubMed (12 kwietnia 2019 r.; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) wymieniło 4669 artykułów opublikowanych ze słowem wyszukiwania „ketamina” w ciągu ostatnich 5 lat. Chociaż ketamina została zatwierdzona przez FDA jako środek znieczulający od 1970 roku, jej stosowanie w depresji było off label, znacznie ograniczając jej dostęp do większości osób z depresją. Ketamina pozostaje off label w leczeniu TRD, ale jest podawana w całych Stanach Zjednoczonych przez lekarzy różnych specjalności w klinikach ketaminowych, gdzie zwykle jest podawana dożylnie i bez spójnego protokołu.

Brakuje długoterminowych badań określających czas trwania leczenia, częstotliwość leczenia, dawkowanie i długoterminowe bezpieczeństwo. W jednej z ostatnich publikacji monitorowano długoterminową tolerancję u 14 pacjentów, którzy otrzymali od 12 do 45 dożylnych wlewów ketaminy w okresie od 14 do 126 tygodni, przy czym nie zgłoszono żadnych istotnych długoterminowych poważnych działań niepożądanych.2

Historia sketaminy: chiralność i stereoizomeria

Wszystkie białka, enzymy i receptory są zbudowane z podstawowej sekwencji aminokwasów. W miarę jak życie ewoluowało na naszej planecie, dokonywano losowego wyboru, ilekroć aminokwas posiadał przynajmniej jeden atom węgla z dołączonymi 4 niepowiązanymi grupami – w wyniku czego podzbiór aminokwasów posiadał struktury lustrzanego odbicia, jeden występujący w systemach żywych, a drugi nieobecny. Powoduje to zjawiska chiralności, przy czym, gdy spojrzeć na dołączonych grup na atomie węgla, najmniejsze do największych grup obracać albo zgodnie z ruchem wskazówek zegara lub counterclockwise.

Wiele leków, gdy syntetyzowane, zawierają 50:50 mieszaninę tych chiralnych związków, a niektóre leki mogą mieć wiele chiralnych miejsc węgla. W zależności od układu tych 4 dołączonych grup na atomie węgla, lek jest klasyfikowany jako albo „es” lub „S” dla lewych rotujących, lub „ar” lub „R” dla prawych rotujących. Powszechnie stosowaną analogią jest „ręczność”. Chociaż lewa i prawa ręka wyglądają identycznie na pierwszy rzut oka, nie są one nakładające się na siebie. Są one raczej lustrzanymi odbiciami siebie nawzajem. Gdybyś miał zamek, do otwarcia którego potrzebna jest trójwymiarowa struktura twojej ręki, tylko jedna ręka byłaby w stanie go otworzyć. Te podstawowe zasady chemiczne tworzą zjawisko stereoizomeryzmu, a w większości przypadków izomer „es” lub „ar” leku wiąże się znacznie ściślej i czyściej z powiązanym z nim receptorem.

Ketamina jest mieszaniną racemiczną, więc kiedy jest syntetyzowana, zawiera 50% esketaminy i 50% arketaminy. Wiadomo, że esketamina wiąże się około 4 razy silniej z receptorem NMDA-glutaminianu niż arketamina. Jednakże obie cząsteczki wywierają istotny i znaczący wpływ na receptory w ludzkim mózgu. Każdy izomer jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe, a niektóre z metabolitów zachowują chiralność, podczas gdy inne nie. Rozwijająca się literatura naukowa nadal poszerza nasze zrozumienie różnic pomiędzy tymi dwoma izomerami, ale wiele jeszcze pozostaje do odkrycia.

Janssen, producent Spravato, wybrał do opracowania swojego aerozolu donosowego izomer esketaminy. W początkowych badaniach nad dawkowaniem określono dożylne dawki esketaminy wymagane do uzyskania podobnej skuteczności o szybkim początku u pacjentów z TRD, jak w przypadku dożylnego podawania ketaminy. Po ustaleniu tych stężeń esketaminy w surowicy firma Janssen opracowała system podawania esketaminy w postaci aerozolu donosowego w celu uzyskania tych samych stężeń, co umożliwiło podawanie donosowe. W chwili zatwierdzenia leku Spravato przez FDA firma Janssen badała go przez 9 lat i u ponad 1700 pacjentów z TRD.

Droga do zatwierdzenia esketaminy przez FDA

Po przeprowadzeniu znaczących badań przedklinicznych nad esketaminą i pomyślnym opracowaniu systemu podawania donosowego w postaci aerozolu zakończono pięć badań klinicznych fazy 3 (trzy krótkoterminowe; dwa długoterminowe), w których badano skuteczność esketaminy u pacjentów z TRD. Dawki esketaminy, w których wykazano skuteczność, wynosiły 56 mg i 84 mg. W pierwszorzędowym krótkoterminowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo 4-tygodniowym badaniu klinicznym wymagano, aby pacjenci z utrwalonym, opornym na leczenie MDD, z co najmniej 2 nieskutecznymi, odpowiednimi lekami przeciwdepresyjnymi w bieżącym epizodzie, rozpoczynali leczenie nowym lekiem przeciwdepresyjnym (sertraliną, escitalopramem, wenlafaksyną XR lub duloksetyną) jednocześnie z rozpoczęciem leczenia ketaminą podawaną donosowo lub placebo podawanym donosowo.

Badani w tym badaniu byli dość przygnębieni, ze średnim wynikiem w skali depresji Montgomery-Asberg (MADRS) wynoszącym 37 w momencie randomizacji. Co więcej, jedna trzecia uczestników badania miała w wywiadzie myśli samobójcze. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania była zmiana całkowitego wyniku w skali MADRS od poziomu wyjściowego do końca badania w 28. dniu. W 1. dniu badania uczestnicy otrzymywali nowy doustny lek przeciwdepresyjny, który kontynuowali codziennie przez cały czas trwania badania. Równocześnie przez 4 tygodnie otrzymywali dwa razy w tygodniu esketaminę w aerozolu lub placebo w aerozolu. Do 24 godzin po podaniu pierwszej dawki esketaminy widoczna była większość różnic w leczeniu w porównaniu z placebo. Od 24 godzin po podaniu pierwszej dawki do 28. dnia życia w obu grupach, zarówno w grupie esketaminy, jak i placebo, utrzymywała się poprawa. W 28. dniu esketamina w postaci aerozolu lub doustnego leku przeciwdepresyjnego poprawiła wynik w skali MADRS średnio o 4 punkty (P = .02) w porównaniu z placebo w postaci aerozolu lub doustnego leku przeciwdepresyjnego.

Drugie badanie było długoterminowym badaniem podtrzymującym u pacjentów z TRD, które rozpoczęło się od 16-tygodniowego otwartego leczenia nowym doustnym lekiem przeciwdepresyjnym razem z esketaminą. Esketaminę podawano dwa razy w tygodniu przez pierwsze 4 tygodnie (faza indukcji), co tydzień przez kolejne 4 tygodnie, a następnie co tydzień lub co dwa tygodnie przez pozostałe 8 tygodni (12-tygodniowa faza optymalizacji).

W 16. tygodniu wyodrębniono dwie podgrupy: stabilnych remitentów (MADRS ≤ 12) lub stabilnych respondentów (≥ 50% zmniejszenie wyjściowego wyniku w MADRS). W tym momencie, po 16 tygodniach otwartego leczenia esketaminą w aerozolu lub doustnym lekiem przeciwdepresyjnym, remitenci i respondenci wchodzili w oddzielne fazy podtrzymujące, które obejmowały randomizację z podwójnie ślepą próbą i kontrolowaną placebo przez okres do 80 tygodni. Wszyscy pacjenci otrzymywali albo esketaminę w aerozolu (56 mg lub 84 mg) w elastycznych dawkach co tydzień lub co drugi tydzień, albo placebo w aerozolu co tydzień lub co drugi tydzień, jak również kontynuowali leczenie oryginalnym doustnym lekiem przeciwdepresyjnym o otwartej etykiecie.

Stabilni remitenci otrzymujący esketaminę w aerozolu lub doustny lek przeciwdepresyjny mieli o 51% mniej nawrotów niż pacjenci otrzymujący placebo w aerozolu lub doustny lek przeciwdepresyjny. U pacjentów, u których wystąpiła stabilna odpowiedź na leczenie esketaminą w postaci aerozolu lub doustnego leku przeciwdepresyjnego, liczba nawrotów była o 70% mniejsza niż w przypadku placebo w postaci aerozolu lub doustnego leku przeciwdepresyjnego.

W momencie zatwierdzenia przez FDA zebrano 1-roczne dane dotyczące bezpieczeństwa u ponad 800 pacjentów, a podgrupa pacjentów kontynuowała leczenie podtrzymujące esketaminą w postaci aerozolu lub doustnego leku przeciwdepresyjnego przez okres do 96 tygodni. Firma Janssen i FDA ustanowiły program Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) w celu zminimalizowania poważnych działań niepożądanych i zminimalizowania możliwości zmiany przeznaczenia leku, jak również w celu zapewnienia łatwo dostępnej bazy danych wszystkich przypadków leczenia produktem Spravato.

Spravato jest podawany pacjentom w klinikach posiadających certyfikat REMS, a lek jest dostarczany przez apteki posiadające certyfikat REMS. Pacjenci otrzymujący lek Spravato muszą pozostawać pod nadzorem w klinice dostawcy usług medycznych przez 2 godziny po infuzji do nosa. Pozwala to na ciągłe monitorowanie pacjentów w okresie, w którym wystąpienie istotnych działań niepożądanych (sedacja, dysocjacja i podwyższone ciśnienie krwi) jest najbardziej prawdopodobne. Protokół REMS wymaga od pacjenta powstrzymania się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania jakichkolwiek złożonych zadań do następnego ranka, po przespanej nocy. Więcej informacji jest dostępnych na stronie www.spravatohcp.com oraz w zatwierdzonej przez FDA ulotce produktu Spravato.

Mechanizm działania (MOA)

Ketamina, esketamina i arketamina są zaliczane do antagonistów receptora glutaminianu NMDA i na pierwszy rzut oka jest to dokładny opis. W ciągu ostatnich dwóch dekad powstała imponująca literatura, obejmująca badania in vitro, badania na zwierzętach oraz badania na ludziach, w tym badania neuroobrazowania u osób, którym podano ketaminę lub placebo. Chociaż ketamina zawiera 50% esketaminy i 50% arketaminy, każda z tych 3 postaci wykazuje unikalne właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, choć w znacznym stopniu się one pokrywają. Nie należy ich jednak traktować zamiennie. Istnieje co najmniej jeden metabolit wtórny, hydroksy-nor-ketamina, który wykazał aktywność przeciwdepresyjną u myszy; wydaje się, że jest to związane z jego efektem ubocznym polegającym na zwiększaniu stężenia czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF). Większość badań nad zrozumieniem MOA do tej pory została przeprowadzona na ketaminie racemicznej, która zostanie krótko przejrzana.

Rozsądna metafora naszego obecnego zrozumienia MOA ketaminy jest taka, jak w przypadku 6 naukowców z zawiązanymi oczami, którzy wszyscy są nieświadomie umieszczeni przed różnymi częściami ciała słonia i są proszeni o opisanie obiektu przed nimi. Każdy z nich dokładnie opisuje swoje różne obserwacje – plecy słonia, nogę, ogon, trąbę, ucho i kłąb – a kiedy umieszczono ich w pokoju, aby omówić ich wnioski, każdy naukowiec był zdezorientowany i zakłopotany ustaleniami innych. Podobnie jak w przypadku słonia, MOA ketaminy pozostaje dla nas nieuchwytne, ale istnieją znaczące dane kliniczne, które pewnego dnia mamy nadzieję połączyć w kompleksowe zrozumienie.

Lista przypuszczalnych mechanizmów, które mogą przyczyniać się do przeciwdepresyjnego działania ketaminy jest następująca:

– Bezpośrednie działanie na glutaminianowy receptor jonotropowy NMDA

– Działanie na glutaminianowy receptor jonotropowy AMPA

– Wtórne uwalnianie synaptyczne glutaminianu z interneuronów w zróżnicowanych obwodach

– Wtórne działanie na interneurony GABA

– Działanie metabolitu wtórnego, hydroksy-nor- Aktywacja szlaku sygnałowego mammalian target of rapamycin (mTOR)

– Gwałtowne zmniejszenie rozmiaru migdałka i jądra akumbeny

– Gwałtowne zwiększenie rozmiaru hipokampa i kory przedczołowej

Dla mnie, Najbardziej ekscytującą częścią historii ketaminy jest rosnąca literatura badań neuroobrazowych, w których obserwuje się zmiany strukturalne i funkcjonalne mózgu (zwłaszcza hipokampa i kory przedczołowej) oraz zwiększoną globalną łączność mózgową, które w badaniach na ludziach obserwuje się w ciągu godzin i dni od pojedynczej dawki ketaminy. Gdy rozplątujemy mozaikę danych z badań, okazuje się, że ketamina ostatecznie poprawia łączność w mózgu i wiąże się z szybkim zmniejszeniem objawów depresji, co wydaje się być wynikiem szeregu kaskad, których punktem kulminacyjnym jest aktywacja mTOR, odgrywającego podstawową rolę w synaptogenezie. Co niezwykłe, struktura mózgu wydaje się przepisywać w ciągu kilku godzin po pojedynczej dawce ketaminy – owiń swój mózg wokół tego!

Byłbym niedbały, gdyby nie wspomnieć o badaniu opublikowanym w 2018 roku, które postawiło hipotezę, że receptory opioidowe odgrywały główną rolę w działaniu przeciwdepresyjnym ketaminy.3 Williams i współpracownicy przyjrzeli się wstępnemu leczeniu naltreksonem, po którym nastąpiło dożylne podanie ketaminy. Ich badanie miało niewielką liczbę uczestników. Spośród 30 dorosłych, którzy początkowo zostali włączeni do tego badania, 12 ukończyło protokół, aby umożliwić analizę śródokresową obarczoną ograniczeniami. W dwóch kolejnych badaniach w 2019 roku nie wykazano zależności między receptorem opioidowym mu a szybko działającym efektem przeciwdepresyjnym ketaminy.4,5

Wniosek

Więc psychiatria w końcu przekroczyła nowy paradygmat w leczeniu TRD, wprowadzając na pokład układ glutaminianowy, aby dołączyć do modulacji układów monoaminowych. Esketamina jest pierwszym z tego, co mamy nadzieję będzie długą listą leków nie opartych na monoaminach, które pomogą poprawić życie i funkcjonowanie wielu osób cierpiących na TRD.

Ujawnienia:

Dr Miller informuje, że jest w Radzie Doradczej firmy Janssen i w Biurze Mówców firmy Spravato.

1. Berman RM, Cappiello A, Anand A, et al. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry. 2000;47:351-354.

2. Wilkinson ST, Katz RB, Toprak M, et al. Acute and longer-term outcomes using ketamine as a clinical treatment at the Yale Psychiatric Hospital. J Clin Psychiatry. 2018;79:pii:17m11731.

3. Williams NR, Heifets BD, Blasey C, et al. Attenuation of antidepressant effects of ketamine by opioid receptor antagonism. Am J Psychiatry. 2018;175:1205-1215.

4. Yoon G, Petrakis IL, Krystal JH. Association of combined naltrexone and ketamine with depressive symptoms in a case series of patients with depression and alcohol use disorder. JAMA Psychiatry. 2019; 76:337-338.

5. Marton T, Barnes DE, Wallace A, et al. Concurrent use of buprenorphine, methadone, or naltrexone does not inhibit ketamine’s antidepressant activity. Biol Psychiatry. March 26, 2019; Epub ahead of print. â