Projekt badania
Przeprowadziliśmy to randomizowane, otwarte badanie porównujące metforminę z insuliną w 10 nowozelandzkich i australijskich miejskich szpitalach położniczych. Komisje ds. etyki we wszystkich ośrodkach zatwierdziły badanie, a uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę. Szczegóły dotyczące projektu badania opublikowano w innym miejscu.24 Dr Rowan ręczy za integralność i kompletność danych.
Przedmioty badania
Kobiety kwalifikowały się do włączenia do badania, jeśli były w wieku od 18 do 45 lat, miały rozpoznaną cukrzycę ciążową zgodnie z kryteriami Australasian Diabetes in Pregnancy Society (ADIPS),25 były w ciąży z pojedynczym płodem między 20 a 33 tygodniem ciąży, spełniały zwyczajowe kryteria szpitala dotyczące rozpoczęcia leczenia insuliną, a po interwencji dotyczącej stylu życia obejmującej porady dotyczące diety i ćwiczeń fizycznych miały więcej niż jeden pomiar stężenia glukozy we krwi włośniczkowej powyżej 5.4 mmol na litr (97,2 mg na decylitr) po nocnym poście lub więcej niż jeden 2-godzinny poposiłkowy pomiar glukozy we krwi powyżej 6,7 mmol na litr (120,6 mg na decylitr). Kryteriami wykluczenia były: rozpoznanie cukrzycy przed ciążą, przeciwwskazanie do metforminy, anomalia płodu, nadciśnienie ciążowe, stan przedrzucawkowy, ograniczenie wzrostu płodu i pęknięte błony.
Randomizacja została przeprowadzona z rozmiarem bloku czterech i została rozwarstwiona zgodnie z miejscem i wiekiem ciążowym (od 20 tygodni do 27 tygodni 6 dni lub od 28 tygodni do 33 tygodni 6 dni). Wszystkie ośrodki zgodziły się dążyć do osiągnięcia poziomów glukozy w kapilarach zalecanych przez ADIPS25 (poziom po całonocnym poście, <5,5 mmol na litr; 2-godzinny poziom poposiłkowy, <7,0 mmol na litr), chociaż kilka ośrodków dążyło do niższych poziomów.
Kobiety uzyskały przepisane leki z ich lokalnych aptek. Metformina (Metomin w Nowej Zelandii i Diaformin w Australii ) została rozpoczęta w dawce 500 mg raz lub dwa razy dziennie z jedzeniem i zwiększona, zwykle w okresie od 1 do 2 tygodni, aby spełnić cele glikemiczne do maksymalnej dawki dziennej 2500 mg. Jeśli cele nie zostały osiągnięte przy zastosowaniu samej metforminy, dodawano insulinę. Metforminę odstawiano, jeśli u matki wystąpiły przeciwwskazania (takie jak zaburzenia czynności wątroby, nerek lub sepsa) lub wystąpiło ograniczenie wzrostu płodu. Insulinę przepisywano zgodnie ze zwykłą praktyką.
Zbieranie danych
Dane demograficzne i kliniczne rejestrowano przy zapisie. Próbki krwi uzyskano po nocnym poście w celu oceny glikemii wyjściowej i zapewnienia, że wyniki badań czynności nerek i wątroby nie wykluczają stosowania metforminy. Glukoza, hemoglobina glikowana i trójglicerydy zostały zmierzone w lokalnych laboratoriach; glukoza została zmierzona w osoczu żylnym metodą heksokinazy, a hemoglobina glikowana została zmierzona za pomocą metod dających wyniki zgodne z tymi z Diabetes Control and Complications Trial. Kobiety wykonywały pomiary stężenia glukozy we krwi w domu za pomocą glukometru MediSense; wyniki po całonocnym poście i 2-godzinne wyniki poposiłkowe zostały pobrane i przepisane do bazy danych. W 36 do 37 tygodniu ciąży ponownie mierzono stężenie glukozy w osoczu krwi żylnej po całonocnym poście. Podczas porodu rejestrowano powikłania ciąży, wskazania do porodu, sposób porodu i powikłania noworodkowe.
Po zaciśnięciu pępowiny krew pępowinową pobierano do probówek zawierających EDTA i do zwykłych probówek i wysyłano do przetwarzania w ciągu 10 minut po pobraniu lub przechowywano na lodzie do przetwarzania w ciągu 90 minut. Po odwirowaniu 1-ml podwielokrotności przechowywano w zamrażarce w temperaturze -80°C. Stężenie insuliny w surowicy mierzono w jednym laboratorium przy użyciu automatycznego analizatora Elecsys 2010 firmy Roche Diagnostics i zestawu do oznaczania insuliny Elecsys 1010/2010 (nr 2017547). Do każdej próbki dodawano równą objętość 25% glikolu polietylenowego-6000 w celu wytrącenia przeciwciał przed analizą. Współczynniki zmienności stężenia insuliny wynosiły 1,8% przy 1050 pmol na litr (175 mU na litr), 2,0% przy 330 pmol na litr (55 mU na litr) i 4,8% przy 38 pmol na litr (6 mU na litr).
Wyniki badania
Pierwszorzędowym wynikiem było złożenie powikłań noworodkowych, z elementami wybranymi w celu odzwierciedlenia ważnych niekorzystnych skutków narażenia płodu na hiperglikemię matki, które mogą być modyfikowane przez leczenie i na które bezpośredni wpływ ma przejście metforminy przez łożysko.24 Składowymi złożonego wyniku były hipoglikemia noworodków (dwie lub więcej wartości glukozy u noworodków <2.6 mmol na litr ), zaburzenia oddychania (potrzeba co najmniej 4 godzin wspomagania oddychania dodatkowym tlenem, ciągłym dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych lub przerywaną wentylacją dodatnim ciśnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin po porodzie), potrzeba fototerapii, uraz porodowy (uraz dziecka podczas porodu, udokumentowany jako łagodny, jeśli siniaki lub otarcia były obecne przy porodzie, ale ustąpiły przed 6 tygodniem po porodzie; poważniejsze urazy były również rejestrowane), 5-minutowa punktacja w skali Apgar poniżej 7 lub przedwczesny poród (<37 tygodni ciąży). Noworodki były monitorowane pod kątem hipoglikemii poprzez pomiar stężenia glukozy we krwi w ciągu 2 godzin po urodzeniu i przed każdym karmieniem, aż do uzyskania kolejnych wartości glukozy 2,6 mmol na litr (46,8 mg na decylitr) lub większych. Odczyty poniżej 2,6 mmol na litr i poniżej 1,6 mmol na litr (28,8 mg na decylitr) zostały udokumentowane, podobnie jak leczenie hipoglikemii.
Matczyne powikłania nadciśnieniowe zostały zdiagnozowane zgodnie z australijskimi wytycznymi.26 Percentyle masy urodzeniowej zostały obliczone za pomocą dostosowanego kalkulatora27, który dostosowuje się do płci i wieku ciążowego niemowlęcia, a także wzrostu matki, wagi we wczesnej ciąży, grupy etnicznej i parytetu. Pomiary antropometryczne noworodków, w tym długość pięty korony, długość korony-rump, obwód głowy, obwód klatki piersiowej, obwód brzucha, obwód śródręcza, grubość fałdu skórnego mięśnia trójgłowego i grubość fałdu skórnego podłopatkowego, zostały uzyskane w ciągu 48 godzin po urodzeniu przez przeszkolony personel.24 Kwestionariusz został podany matkom w pierwszym tygodniu po porodzie w celu oceny akceptacji leczenia.
Zdarzenia niepożądane zostały zgłoszone do komitetu monitorującego dane i bezpieczeństwo. Skutki uboczne leków i powikłania ciąży zostały udokumentowane podczas wizyt w klinice, a badacze zostali poinformowani o hospitalizacjach. Wrodzone anomalie i zdarzenia, które były śmiertelne, zagrażające życiu, związane z poważnym kalectwem lub niezdolnością do pracy, wymagały przedłużonej hospitalizacji (oprócz hospitalizacji związanej z oczekiwanymi zdarzeniami ciążowymi) lub wymagały poważnej interwencji w celu zapobieżenia innemu poważnemu wynikowi, zostały sklasyfikowane jako poważne zdarzenia niepożądane. Innymi miarami powikłań noworodkowych było przyjęcie do oddziału intensywnej opieki neonatologicznej poziomu 2 lub 3, czas pobytu w oddziale intensywnej opieki neonatologicznej i diagnoza przy wypisie ze szpitala. W przypadkach, w których pH płodu było mierzone w krwi ze skóry głowy lub pępowiny, zapisywano najniższą wartość. Drugorzędowymi miarami wyników były: skład ciała matki i noworodka, kontrola glikemii u matki, powikłania nadciśnieniowe u matki, tolerancja glukozy u matki w 6 do 8 tygodniu po porodzie oraz akceptowalność leczenia.
Analiza statystyczna
Przedprototypowe oszacowanie częstości występowania pierwszorzędowego wyniku wynosiło 30% (na podstawie lokalnych danych od kobiet, które były leczone insuliną). Przewidywane wskaźniki dla każdego elementu wynosiły 14% dla hipoglikemii, 5% dla zaburzeń oddychania, 5% dla fototerapii, 1,5% dla urazu porodowego, mniej niż 1% dla punktacji Apgar poniżej 7 oraz 15% dla przedwczesnego porodu. Niemowlęta mogły spełniać jedno lub więcej z tych kryteriów. Głównym celem badania było wykluczenie istotnego klinicznie wzrostu (z 30% do 40%) w grupie otrzymującej metforminę. W celu wykluczenia istotnej różnicy w obu kierunkach zastosowano obliczenia dwuwartościowe. W przypadku 80% mocy i 5% poziomu istotności wymagane było 375 uczestników w każdej grupie.
Dane podsumowano jako częstości lub procenty dla zmiennych kategorycznych oraz jako średnie i odchylenia standardowe lub mediany i przedziały międzykwartylowe dla zmiennych ciągłych, w zależności od rozkładu. Różnice między grupami leczenia zostały porównane za pomocą testu chi kwadrat lub dokładnego testu Fishera dla zmiennych kategorycznych i testu t z dwoma próbkami lub testu Manna-Whitneya dla zmiennych ciągłych. Oprócz porównań między losowo przydzielonymi grupami, dane kobiet z grupy metforminy, które były leczone samą metforminą i tych, które miały uzupełniającą insulinę, analizowano oddzielnie, uznając, że nie były to randomizowane podgrupy. Analizy przeprowadzono za pomocą oprogramowania SAS, wersja 9.1 dla systemu Windows. Ryzyko względne podano z 95% przedziałami ufności.
Przeprowadzono dwie analizy okresowe, które zostały zweryfikowane przez komitet monitorujący dane i bezpieczeństwo. Wartości P zostały dostosowane za pomocą metody Peto-Haybittle’a. Osoby prowadzące badania miały zostać poinformowane, jeśli wykryto różnicę w wyniku pierwotnym między grupami leczenia wynoszącą trzy lub więcej odchyleń standardowych.
.