Poznaj farmakodynamikę i prezentację loperamidu, w tym potencjalne nadużycia i związane z nimi zachowania pacjentów.

Pytanie do eksperta: Jakie są zagrożenia związane z nadużywaniem loperamidu?

Odpowiedź: Loperamid jest agonistą receptora µ-opioidowego, który jest dostępny bez recepty jako środek przeciwbiegunkowy. Początkowo umieszczony w wykazie V amerykańskiej ustawy o substancjach kontrolowanych w 1977 r., loperamid został zdjęty z wykazu i udostępniony bez recepty w 1982 r. ze względu na niskie ryzyko uzależnienia fizycznego.1 Loperamid charakteryzuje się słabą dostępnością biologiczną po podaniu doustnym, rozległym metabolizmem pierwszego przejścia przez cytochrom P450 3A4 i 2C8 i nie przenika przez barierę krew-mózg, najprawdopodobniej dzięki transporterom effluksowym glikoproteiny P.2 W zalecanych dawkach (4 mg doustnie w przypadku ostrej biegunki, a następnie 2 mg po każdym luźnym stolcu; maksymalna dawka dobowa 8 mg/dobę bez recepty, 16 mg/dobę na receptę) loperamid jest uważany za bezpieczny i skuteczny. Wytwarzanie efektów podobnych do opiatów występuje rzadko, a loperamid jest uważany za lek o niskim potencjale nadużywania.3-5 Jednak w dawkach większych niż zalecane może powodować efekty ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), a dawki do 50-300 mg mogą wywoływać euforię.6

Research on Abuse to Date

W badaniu oceniającym celowe narażenie na loperamid w latach 2010-2015 odnotowano 91% wzrost zgłoszeń celowego narażenia na loperamid do National Poison Data System (NPDS) z 201 w 2010 r. do 383 w 2015 r.3 National Poison Data System odnotował ostatnio 330 zgłoszeń celowego, jednosubstancjowego użycia loperamidu.7

Nadużywanie i przedawkowanie loperamidu, takie jak w dawkach 70 mg na dobę lub większych, zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak depresja OUN, depresja oddechowa i toksyczność sercowa. Toksyczność sercowa spowodowana przedawkowaniem może prowadzić do zagrażającego życiu wydłużenia odstępu QTc i QRS, torsades de pointes, zespołu Brugadów, komorowych zaburzeń rytmu serca i zatrzymania akcji serca.6 FDA wydała komunikaty dotyczące bezpieczeństwa leków w 2016 i 2018 r. odnoszące się do zwiększonych doniesień o toksyczności sercowej, wzywając świadczeniodawców do informowania pacjentów o tym ryzyku.8,9 Agencja zachęcała producentów do stosowania opakowań typu blister lub opakowań jednodawkowych.9

W innym badaniu przeanalizowano ponad 1290 postów z lat 2005-2011 z forum internetowego, na którym omawiano nielegalne narkotyki. Siedemdziesiąt procent postów omawiało stosowanie loperamidu (w tym jego marki lub terminów slangowych) w celu samodzielnego leczenia odstawienia opioidów. Odnotowano średnio 70 mg loperamidu na dobę, z odniesieniami do 100 mg do 200 mg na dobę. Dwadzieścia pięć procent postów omawiało potencjał loperamidu do wywoływania efektów euforycznych lub przeciwbólowych. Nie było żadnej wzmianki o toksyczności kardiologicznej.10 Ze względu na możliwość zmiany zastosowania w samoleczeniu w przypadku odstawienia opioidów, lek ten został określony jako „metadon ubogiego człowieka. „10,11

Toksyczność kardiologiczna, określana jako omdlenia, ból w klatce piersiowej, zaburzenia rytmu serca, kardiomegalia, tachykardia lub niedociśnienie, w przypadku nadużywania loperamidu staje się częstym zjawiskiem w literaturze. Zgłaszano przypadki przyjmowania ekstremalnych dawek dobowych (tj. 1200 mg) i wiązano je z kardiotoksycznością.11 W wyniku przeglądu systemu zgłaszania zdarzeń niepożądanych FDA (FDA Adverse Event Reporting System, FAERS) z lat 1985-2016 zidentyfikowano 48 przypadków poważnych kardiologicznych zdarzeń niepożądanych związanych z jego stosowaniem. Zgłaszano również toksyczności żołądkowo-jelitowe, oddechowe, neurologiczne oraz zgony. Ponad połowa z tych przypadków została zgłoszona po 2010 roku, a 22 były przypadkami nadużywania leku. Mediana dawki dziennej w tym badaniu wynosiła 250 mg/dobę, a zakres od 70 mg do 1600 mg na dobę.12

Wzrosła również liczba opublikowanych opisów przypadków. Przegląd analizujący 54 opisy przypadków na PubMed od 1985 do 2016 roku spowodował, że 33 z tych przypadków zostały opublikowane między 2014 a 2016 rokiem. Dziewiętnaście z tych przypadków zgłosiło toksyczności sercowo-naczyniowe, z większością zgłoszoną między 2014 a 2016 rokiem. Spośród zgłoszonych zgonów główną przyczyną zgonów w okresie objętym badaniem było stosowanie loperamidu jako alternatywy dla opioidów. Niektóre przypadki zgłaszały pacjentów stosujących do 400 mg na dobę. Zaburzenia związane z używaniem substancji były również widoczne w 27 zgłoszonych przypadkach.2

Interakcje, przedawkowania &Zachowania pacjentów

Ogólna prezentacja i leczenie przedawkowania loperamidu jest ograniczona do przeglądów opartych na doświadczeniu i opisów przypadków.1 Osoby doświadczające przedawkowania loperamidu zgłaszały się z objawami ogólnymi, takimi jak zawroty głowy, omdlenia, brak reakcji, skrócenie oddechu i kołatanie serca.13. Najnowszy komunikat FDA dotyczący bezpieczeństwa leków potwierdza te potencjalne skutki i zaleca pacjentom i konsumentom natychmiastowe zwrócenie się o pomoc medyczną.9

Dostawcy powinni być świadomi osób przyjmujących leki, które mogą wchodzić w interakcje z lekami i zwiększać ich stężenie w osoczu.9 Loperamid jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 i 2C8, a jednocześnie działa na transportery efflux glikoproteiny. Do inhibitorów glikoproteiny P należą kortykosteroidy, chinidyna, ketokonazol, inhibitory proteazy, leki przeciwnowotworowe, werapamil, fluoksetyna i citalopram.2,6,11 Odnotowano, że chinidyna i rytonawir dwu- lub trzykrotnie zwiększają stężenie loperamidu w osoczu.6 Itrakonazol, sok grejpfrutowy, omeprazol, cymetydyna i woda tonizująca są inhibitorami CYP3A4, a gemfibrozil jest inhibitorem CYP2C8.2,6,11 Itrakonazol hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P, co może zwiększać stężenie loperamidu w osoczu odpowiednio 2,9-krotnie i 3,8-krotnie.6

Interesujące jest połączenie loperamidu i leków, które mogą wydłużać odstęp QT, takich jak leki przeciwarytmiczne klasy 1A lub klasy III, antybiotyki (tj. moksyfloksacyna) i metadon. Metadon może być problematyczny nie tylko ze względu na skłonność do wydłużania odstępu QT, ale także ze względu na jego zastosowanie w detoksykacji z nadużywania opioidów i leczeniu bólu.14 Niektórzy pacjenci mogą nadużywać lub niewłaściwie stosować loperamid w celu osiągnięcia euforii lub leczenia odstawienia opioidów, zwłaszcza jeśli nie mają dostępu do metadonu lub opioidów i szukają niedrogiej alternatywy.2,10 Lekarze prowadzący powinni być świadomi tych zachowań i podejmować wysiłki w celu edukowania pacjentów i zapewnienia narzędzi niezbędnych do osiągnięcia sukcesu.

Podstawą leczenia przedawkowania loperamidu jest terapia wspomagająca.1 U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono nadużywanie opioidów lub niedawne spożycie nieznanych leków i u których występują niestabilne zaburzenia rytmu serca, wydłużenie odstępu QTc lub QRS oraz torsades de pointes w zapisie EKG, w rozpoznaniu różnicowym należy uwzględnić przedawkowanie loperamidu. W ostrych przypadkach można podjąć próbę podania węgla aktywowanego, jeśli nastąpiło to w ciągu 2 do 4 godzin od spożycia. Nalokson, stosowany w depresji oddechowej w najmniejszej skutecznej dawce, może odwrócić toksyczność związaną z opioidami.1,2,6,11,13,15

Podsumowanie

Nadużywanie loperamidu staje się coraz częstsze. Osoby mogą przyjmować duże dawki, aby osiągnąć euforię lub samodzielnie leczyć odstawienie opioidów, ale z ryzykiem toksyczności sercowej, depresji oddechowej i śmierci. Pacjenci mogą przyjmować inne leki lub substancje, które zwiększają stężenie leku w osoczu. Objawy przedawkowania loperamidu mogą mieć charakter ogólny i muszą być zróżnicowane. Chociaż istnieją informacje na temat leczenia i częstości występowania nadużywania i przedawkowania loperamidu, potrzebne są dowody wyższej jakości. W związku z dużym nagłośnieniem kryzysu opioidowego i otrzymywaniem przez FDA coraz większej liczby zgłoszeń dotyczących nadużywania, ważne stało się, aby świadczeniodawcy byli świadomi tego problemu. Edukacja pacjentów, identyfikacja zachowań związanych z nadużywaniem i przekierowywaniem leków, odpowiednie przepisywanie i wsparcie są kluczowe dla zapobiegania niepotrzebnej toksyczności i szkodom.

1. Wu PE, Juurlink DN. Clinical Review: Loperamide Toxicity. Ann Emerg Med. 2017;70(2):245-252.
2. Miller H, Panahi L, Tapia D, Tran A, Bowman JD. Loperamid niewłaściwe użycie i nadużywanie. J Am Pharm Assoc. 2017;57(2S):S45-S50.
3. Vakkalanka JP, Charlton NP, Holstege CP. Epidemiologic Trends in Loperamide Abuse and Misuse. Ann Emerg Med. 2017;69(1):73-78.
4. Eggleston W, Marraffa JM, Stork CM, et al. Notes from the Field: Cardiac Dysrhythmias After Loperamide Abuse – New York, 2008-2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;18;65(45):1276-1277.
5. Lasoff DR, Koh CH, Corbett B, et al. Loperamide Trends in Abuse and Misuse Over 13 Years: 2002-2015. Pharmacother. 2017;37(2):249-253.
6. Loperamid . Morgantown, WV: Mylan Pharmaceuticals Inc; listopad 2016.
7. Gummin DD, Mowry JB, Spyker DA, et al. 2016 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 34th Annual Report. Clin Toxicol (Phila). 2017;55(10):1072-1252.
8. FDA. Komunikat dotyczący bezpieczeństwa leków: FDA ostrzega o poważnych problemach z sercem związanych z dużymi dawkami leku przeciwbiegunkowego loperamid (Imodium), w tym z nadużywaniem i niewłaściwym stosowaniem. June 7, 2016.
9. FDA. Komunikat dotyczący bezpieczeństwa leków: Imodium (loperamid) for Over-the-Counter Use: Komunikat dotyczący bezpieczeństwa leków – FDA Limits Packaging To Encourage Safe Use. January 30, 2018.
10. Daniulaityte R, Carlson R, Falck R, et al. „I just wanted to tell you that loperamide WILL WORK”: a web-based study of extra-medical use of loperamide. Drug Alcohol Depend. 2013;130(0):241-244.
11. Schifano F, Chiappini S, Corkery JM, Guirguis A. Abuse of prescription drugs in the context of novel psychoactive substances (NPS): A Systematic Review. Brain Sci. 2018;8(4):E73.
12. Swank KA, Wu E, Kortepeter C, et al. Adverse event detection using the FDA post-marketing drug safety surveillance system: Cardiotoxicity associated with loperamide abuse and misuse. J Am Pharm Assoc. 2017;57(2S):S63-S67.
13. Professional Resource, Loperamide Misuse and Abuse. Pharmacist’s Letter/Prescriber’s Letter. July 2016.
14. Dolophine (Methadone Hydrochloride Tablets) . Eatontown, NJ: West-Ward Pharmaceuticals Corp; luty 2018.
15. VandenHoek TL, Morrison LJ, Shuster M, et al. American Heart Association guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care science. Circulation (Supp). 2010;18(3).

.