Inzicht in de farmacodynamiek en de presentatie van loperamide, inclusief mogelijk misbruik en gerelateerd gedrag van patiënten.

Stel de vraag aan de expert: Wat zijn de gevaren van misbruik van loperamide?

Antwoord: Loperamide is een µ-opioïde receptor agonist die vrij verkrijgbaar is als een anti-diarreemiddel. Loperamide werd aanvankelijk in 1977 op Schedule V van de US Controlled Substances Act geplaatst, maar werd in 1982 uit Schedule gehaald en zonder recept verkrijgbaar gemaakt vanwege het lage risico op lichamelijke afhankelijkheid.1 Loperamide heeft een slechte orale biologische beschikbaarheid, een uitgebreid first-pass metabolisme via cytochroom P450 3A4 en 2C8, en dringt niet door de bloed-hersenbarrière, waarschijnlijk door P-glycoproteïne efflux transporters.2 Bij aanbevolen doses (4 mg oraal voor acute diarree, gevolgd door 2 mg na elke losse ontlasting; maximale dagdosis van 8 mg/dag OTC, 16 mg/dag op recept), wordt loperamide als veilig en effectief beschouwd. De productie van opiaatachtige effecten is zeldzaam en loperamide wordt geacht een laag misbruikpotentieel te hebben.3-5 Bij hogere dan aanbevolen doses kan het echter effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS) veroorzaken en doses tot 50 à 300 mg kunnen euforie induceren.6

Onderzoek naar misbruik tot nu toe

Een onderzoek naar opzettelijke blootstellingen aan loperamide van 2010 tot 2015 meldde een toename van 91% van meldingen van opzettelijke blootstellingen aan loperamide aan het National Poison Data System (NPDS), van 201 in 2010 tot 383 in 2015.3 Het National Poison Data System noteerde onlangs 330 meldingen van opzettelijk, eenmalig gebruik van loperamide.7

Loperamidemisbruik en overdosering, zoals in doses van 70 mg per dag of hoger, verhoogt het risico op bijwerkingen zoals CZS-depressie, ademhalingsdepressie, en harttoxiciteit. Harttoxiciteit door overdosering kan leiden tot levensbedreigende QTc- en QRS-verlenging, torsades de pointes, Brugada-syndroom, ventriculaire aritmieën en hartstilstand.6 FDA heeft in 2016 en 2018 mededelingen over de veiligheid van geneesmiddelen uitgebracht waarin de toegenomen meldingen van harttoxiciteit aan de orde worden gesteld en zorgverleners met klem worden verzocht patiënten over dit risico te adviseren.8,9 Het agentschap heeft fabrikanten aangemoedigd om blisterverpakkingen of verpakkingen met één dosis te gebruiken.9

Een andere studie analyseerde meer dan 1.290 berichten van 2005 tot 2011 van een online forum dat illegale drugs besprak. Zeventig procent van de berichten besprak het gebruik van loperamide (inclusief de merknaam of slangtermen) om opioïdenontwenning zelf te behandelen. Er werd een gemiddelde van 70 mg loperamide per dag vastgesteld, met verwijzingen naar 100 mg tot 200 mg per dag. Vijfentwintig procent van de berichten besprak het potentieel van loperamide om euforische of analgetische effecten te veroorzaken. Er werd geen melding gemaakt van harttoxiciteit.10 Met zijn afleidingspotentieel in zelfbehandeling voor opioïdenontwenning, is de medicatie aangeduid als de “methadon voor de armen. “10,11

Cardiale toxiciteit, gedefinieerd als syncope, pijn op de borst, hartritmestoornissen, cardiomegalie, tachycardie of hypotensie, bij loperamidemisbruik komt steeds vaker voor in de literatuur. Extreme dagelijkse inname (d.w.z. 1200 mg) is gemeld en in verband gebracht met cardiotoxiciteit.11 Een beoordeling van het FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) van 1985 tot 2016 identificeerde 48 gevallen van ernstige cardiale bijwerkingen in verband met het gebruik ervan. Gastro-intestinale, respiratoire, neurologische toxiciteiten en sterfgevallen werden ook gemeld. Meer dan de helft van deze gevallen werd gemeld na 2010 en 22 waren gevallen van drugsmisbruik. De mediane dagelijkse dosis in deze studie was 250 mg/dag met een bereik van 70 mg tot 1600 mg per dag.12

Gepubliceerde case reports zijn ook toegenomen. Een review waarbij 54 case reports op PubMed van 1985 tot 2016 werden onderzocht, resulteerde in 33 van die gevallen die tussen 2014 en 2016 werden gepubliceerd. Negentien van die gevallen meldden cardiovasculaire toxiciteiten, waarbij de meerderheid tussen 2014 en 2016 werd gemeld. Van de gerapporteerde sterfgevallen was de belangrijkste reden voor overlijden in de onderzoeksperiode het gebruik van loperamide als opioïde alternatief. Sommige gevallen meldden patiënten die tot 400 mg per dag gebruikten. Substance use disorder was ook prominent in 27 gerapporteerde gevallen.2

Interacties, Overdoseringen & Gedrag van patiënten

Over het algemeen is de presentatie en behandeling van loperamide-overdosering beperkt tot beoordelingen op basis van ervaring en case reports.1 Personen die een loperamide-overdosis meemaakten, meldden zich met generieke symptomen, zoals duizeligheid, flauwvallen, niet reageren, kortademigheid en hartkloppingen.13 De meest recente FDA-mededeling over de veiligheid van geneesmiddelen bevestigt deze mogelijke effecten en adviseert patiënten en consumenten onmiddellijk medische hulp te zoeken.9

Voorlichters moeten zich bewust zijn van personen die geneesmiddelen nemen die kunnen interageren met en de plasmaconcentraties kunnen verhogen.9 Loperamide wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 3A4 en 2C8, terwijl de werking van P-glycoproteïne efflux transporters wordt beïnvloed. P-glycoproteïne-remmers zijn onder meer corticosteroïden, kinidine, ketoconazol, proteaseremmers, antineoplastica, verapamil, fluoxetine en citalopram.2,6,11 Van kinidine en ritonavir is bekend dat ze de plasmaconcentratie van loperamide met een factor twee tot drie verhogen.6 Itraconazol, grapefruitsap, omeprazol, cimetidine en tonisch water zijn CYP3A4-remmers, terwijl gemfibrozil een CYP2C8-remmer is.2,6,11 Itraconazol remt CYP3A4 en P-glycoproteïne, waardoor de plasmaconcentratie van loperamide met respectievelijk het 2,9-voudige en het 3-voudige kan toenemen.6

De combinatie van loperamide en geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen, zoals klasse 1A of klasse III antiaritmica, antibiotica (d.w.z. moxifloxacine) en methadon, is van belang. Methadon kan problematisch zijn, niet alleen vanwege de neiging om het QT-interval te verlengen, maar ook vanwege het gebruik ervan bij detoxificatie van opioïdenmisbruik en pijnbestrijding.14 Sommige patiënten kunnen loperamide misbruiken of misbruiken om euforie te bereiken of de ontwenning van opioïden te behandelen, vooral als ze geen toegang hebben tot methadon of opioïden en op zoek zijn naar een goedkoop alternatief.2,10 Behandelaars moeten zich bewust zijn van dit gedrag en zich inspannen om patiënten voor te lichten en de hulpmiddelen te bieden die nodig zijn voor succes.

Ondersteunende therapie is de steunpilaar van de behandeling voor loperamide-overdosis.1 Bij patiënten met een voorgeschiedenis van opioïdenmisbruik of recente inname van onbekende geneesmiddelen en die zich presenteren met instabiele aritmieën, verlengde QTc of QRS, en torsades de pointes op het ECG, moet loperamide-overdosis worden overwogen in de differentiële diagnose. Acuut kan actieve kool worden geprobeerd indien binnen 2 tot 4 uur na inname. Naloxon, gebruikt bij ademhalingsdepressie in de laagste effectieve dosis, kan opioïd-gerelateerde toxiciteit omkeren.1,2,6,11,13,15

Samenvatting

Loperamidemisbruik wordt steeds prominenter. Mensen nemen grote doses om euforie te bereiken of om zelf de ontwenning van opioïden te behandelen, maar met het risico van harttoxiciteit, ademhalingsdepressie en overlijden. Patiënten kunnen andere geneesmiddelen of stoffen gebruiken die de plasmaconcentratie verhogen. De presentatie van loperamide-overdosering kan generiek zijn en moet worden gedifferentieerd. Hoewel er informatie is over de behandeling en prevalentie van loperamide misbruik en overdosering, moet er bewijs van hogere kwaliteit komen. Nu de opioïdencrisis veel publiciteit krijgt en de FDA meer meldingen van misbruik ontvangt, is het belangrijk geworden dat zorgverleners zich bewust zijn van dit probleem. Voorlichting aan patiënten, het herkennen van gedrag van misbruik en oneigenlijk gebruik, passend voorschrijven en ondersteuning zijn de sleutel tot het voorkomen van onnodige toxiciteit en schade.

1. Wu PE, Juurlink DN. Clinical Review: Loperamide Toxicity. Ann Emerg Med. 2017;70(2):245-252.
2. Miller H, Panahi L, Tapia D, Tran A, Bowman JD. Loperamide misbruik en oneigenlijk gebruik. J Am Pharm Assoc. 2017;57(2S):S45-S50.
3. Vakkalanka JP, Charlton NP, Holstege CP. Epidemiologic Trends in Loperamide Abuse and Misuse. Ann Emerg Med. 2017;69(1):73-78.
4. Eggleston W, Marraffa JM, Stork CM, et al. Notes from the Field: Cardiac Dysrhythmias After Loperamide Abuse – New York, 2008-2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;18;65(45):1276-1277.
5. Lasoff DR, Koh CH, Corbett B, et al. Loperamide Trends in Abuse and Misuse Over 13 Years: 2002-2015. Pharmacother. 2017;37(2):249-253.
6. Loperamide . Morgantown, WV: Mylan Pharmaceuticals Inc; November 2016.
7. Gummin DD, Mowry JB, Spyker DA, et al. 2016 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 34th Annual Report. Clin Toxicol (Phila). 2017;55(10):1072-1252.
8. FDA. Veiligheidsmededeling geneesmiddelen: FDA waarschuwt voor ernstige hartproblemen bij hoge doses van het antidiarreemedicijn loperamide (Imodium), onder meer door misbruik en verkeerd gebruik. 7 juni 2016.
9. FDA. Mededeling over de veiligheid van geneesmiddelen: Imodium (loperamide) for Over-the-Counter Use: Drug Safety Communication – FDA Limits Packaging To Encourage Safe Use. January 30, 2018.
10. Daniulaityte R, Carlson R, Falck R, et al. “I just wanted to tell you that loperamide WILL WORK”: a web-based study of extra-medical use of loperamide. Drug Alcohol Depend. 2013;130(0):241-244.
11. Schifano F, Chiappini S, Corkery JM, Guirguis A. Abuse of prescription drugs in the context of novel psychoactive substances (NPS): A Systematic Review. Brain Sci. 2018;8(4):E73.
12. Swank KA, Wu E, Kortepeter C, et al. Adverse event detection using the FDA post-marketing drug safety surveillance system: Cardiotoxicity associated with loperamide abuse and misuse. J Am Pharm Assoc. 2017;57(2S):S63-S67.
13. Professional Resource, Loperamide-misbruik en -misbruik. Brief van de apotheker/voorschrijver. July 2016.
14. Dolophine (Methadone Hydrochloride Tablets) . Eatontown, NJ: West-Ward Pharmaceuticals Corp; februari 2018.
15. VandenHoek TL, Morrison LJ, Shuster M, et al. American Heart Association guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care science. Circulation (Supp). 2010;18(3).