Saccular, unruptured intracranial aneurysms (UIAs) zijn zwakke dilataties aan belangrijke bifurcerende hersenslagaders en hebben een prevalentie van ≈3% in de bevolking van middelbare leeftijd, wat betekent dat ≈168 000 000 personen wereldwijd een UIA hebben.1 UIA’s zijn een niet aangeboren, dus degeneratieve aandoening en een typisch voorbeeld van zogenaamde complexe ziekten waarbij idiopathische, genetische en omgevingsrisicofactoren, zoals roken en hypertensie, een rol spelen en elkaar zelfs kunnen versterken tijdens de pathogenese.2 Aneurysma’s kunnen lange tijd klinisch geruisloos blijven of scheuren, wat vaak voorafgegaan wordt door aneurysmagroei. Een ruptuur van een aneurysma leidt tot een subarachnoïdale bloeding (SAH), een vorm van beroerte met een slechte prognose: 35% overlijdt en de meeste overlevenden hebben langdurige invaliditeit of cognitieve stoornissen.3 De slechte prognose van SAH heeft niet alleen gevolgen voor de individuele patiënt maar ook op sociaaleconomisch niveau omdat SAH voornamelijk jonge mensen treft (leeftijdspiek tussen 50 en 60 jaar) hetgeen leidt tot een vroegtijdig verlies van productieve levensjaren.3 Gezien de wereldwijde SAH-incidentie van ≈700 000 persoonsjaren en de UIA-prevalentie van 3%, moet echter worden aangenomen dat slechts ≈0,3% van alle UIA’s per jaar scheuren. De meeste UIA’s worden dus incidenteel ontdekt en in toenemende mate door de verbeterde kwaliteit en hogere frequentie van neuro-imaging voor aspecifieke symptomen, zoals hoofdpijn en duizeligheid.4 Voor deze patiënten bestaan 2 managementopties: preventieve aneurysmareparatie of observatie met follow-up beeldvorming.

Preventieve aneurysmareparatie is een effectieve optie om het risico van aneurysmarruptuur te elimineren, maar brengt een risico van ≈6% tot 10% op slechte neurologische uitkomst met zich mee, wat voor de meerderheid van de UIA duidelijk hoger is dan het risico van ruptuur (gemiddeld 5-jaars risico, 3.4%; 95% CI, 2.9-4.0).5-7 Een multidisciplinaire groep van clinici die patiënten met UIA begeleiden is nodig om het risico op korte of lange termijn van ruptuur van een individueel aneurysma in te schatten en dit af te wegen tegen het veronderstelde risico van preventieve aneurysmaherstel. Een dergelijke schatting is echter vaak een uitdaging omdat er talrijke patiënt- of aneurysma-gerelateerde risicofactoren voor ruptuur worden gesuggereerd, maar slechts beperkte robuuste gegevens over patiënt- of aneurysma-specifieke risicofactoren voor complicaties na preventieve reparatie beschikbaar zijn.8 Dit wordt verder bemoeilijkt door variërende niveaus van bewijs van deze gegevens of hun beperkte geldigheid als gevolg van geografische selectie van patiënten.

In deze review worden de huidige klinische gegevens over risicofactoren voor aneurysmabreuk en complicaties bij de behandeling besproken, in relatie tot de behandelingsmodaliteit, evenals de huidige mechanismen voor een systematische counseling van patiënten met UIA in de klinische praktijk. Verder belichten we nieuwe behandelingsopties en resterende onzekerheden. Voor dit doel hebben we een systematische literatuurzoekactie uitgevoerd tot maart 2018 met behulp van de sleutelwoorden Unruptured intracranial aneurysms en hebben we deze zoekactie gecrossrefereerd met de persoonlijke database van de senior auteur (N.E.).

Risico op ruptuur van aneurysma

Een gepoolde analyse over het risico op ruptuur op basis van 6 prospectieve cohortonderzoeken naar UIA’s omvatte gegevens van 8382 patiënten en 10 272 UIA’s uit Europa (inclusief Finland), Noord-Amerika en Japan. Het gemiddelde waargenomen 1-jaars risico op ruptuur in deze meta-analyse was 1,4% (95% CI, 1,1-1,6), het 5-jaars risico op ruptuur 3,4% (95% CI, 2,9-4,0), en er konden 6 onafhankelijke voorspellers voor ruptuur worden vastgesteld: (1) bevolking, (2) arteriële hypertensie, (3) leeftijd van de patiënt, (4) grootte van het aneurysma, (5) eerdere SAH door een ander aneurysma en (6) plaats van het aneurysma (PHASES).7 De PHASES-studie vormt momenteel de grootste en meest uitgebreide gepoolde gegevensreeks over het risico van aneurysmabreuk en heeft in dit opzicht dus het hoogste bewijskrachtniveau. Er moet echter worden opgemerkt dat bijkomende belangrijke risicofactoren voor aneurysmabreuk niet in de PHASES-studie konden worden opgenomen wegens gebrek aan gegevens of heterogene definities van deze gegevens in de onderliggende studies. Bovendien stelt de selectie van patiënten op grond van leeftijd, preventieve UIA-reparatie of geografische locatie in cohortonderzoeken naar het risico van ruptuur het hele concept van de zogenaamde natuurlijke geschiedenis van UIA ter discussie en onderstreept dat dit onvolledig begrepen blijft.9-12

Hierbij hebben bevolkings- of case-controlonderzoeken aanvullende gegevens opgeleverd, die kunnen worden gebruikt om het relatieve risico van ruptuur verder te schatten (tabel; figuur). Omdat deze gegevens echter ook vaak afkomstig zijn van geselecteerde populaties (bv. Fins of Japans), mogen ze niet worden toegepast op de algemene populatie van patiënten met een aneurysma.23 Niettemin kunnen deze risicofactoren worden ingedeeld in patiënt- en aneurysma-gerelateerd.

Patiëntgerelateerde, modificeerbare risicofactoren – naast arteriële hypertensie, vastgesteld in PHASES – zijn het roken van sigaretten en zwaar alcoholgebruik.14,15 Voor het roken van sigaretten is onlangs een dosisafhankelijk schadelijk effect gerapporteerd: uit een case-controlstudie onder 4701 patiënten met 6411 UIA’s bleek dat de intensiteit en duur van het roken geassocieerd zijn met de incidentie van SAH.24 Het schadelijke effect van alcohol, met inbegrip van een specifieke dosisdrempel voor een dergelijk effect, is echter in verschillende studies niet gerepliceerd. Verder blijft het onduidelijk binnen welke tijd het risico op een aneurysma ruptuur afneemt bij patiënten met UIA na normalisatie van de bloeddruk, stoppen met roken, of zware alcoholconsumptie.

Er is gesuggereerd dat stimulantia, bijvoorbeeld cocaïne, risicofactoren zijn voor ruptuur, maar het blijft ook onvolledig begrepen of deze risicofactoren echt onafhankelijk zijn omdat stimulantia leiden tot episodes van verhoogde bloeddruk of vaak gelijktijdig worden geconsumeerd bij rokers.25

De belangrijkste niet-modificeerbare, patiëntgerelateerde risicofactoren voor aneurysmabreuk – naast die welke in de PHASES-studie zijn geïdentificeerd (eerder SAH door een ander aneurysma, leeftijd van de patiënt, en geografische locatie) – zijn een familiaire voorgeschiedenis voor SAH of UIA (gedefinieerd als ≥2 eerstegraads familieleden met SAH of UIA), evenals vrouwelijk geslacht en aanwezigheid van meerdere aneurysma’s. De FIA studie (Familial Intracranial Aneurysm) screende en volgde eerstegraads verwanten van patiënten met intracraniële aneurysma’s die ofwel een voorgeschiedenis van roken of arteriële hypertensie hadden. Het risico op ruptuur bij patiënten met FIA voor een UIA <6 mm in diameter was 17-voudig hoger, vergeleken met ruptuurpercentages voor vergelijkbare aneurysma’s binnen de International Study on Unruptured Intracranial Aneurysms.17 Ondanks het verhoogde risico op ruptuur bij patiënten met FIA zijn er nog geen specifieke genen in verband gebracht met dit verhoogde risico: een meta-analyse van studies over genassociatie of genoomwijde associatie met gegevens over 32 887 sporadische aneurysma’s en 83 683 controles identificeerde 3 single-nucleotide polymorfismen die in verband worden gebracht met de aanwezigheid van intracraniële aneurysma’s. De single-nucleotide polymorfismen die in verband worden gebracht met de aanwezigheid van intracraniële aneurysma’s werden geïdentificeerd in een meta-analyse van studies over genassociatie of genoomwijde associatie. De één-nucleotide polymorfismen waren gelokaliseerd in het CDKN2B-AS1 gen op chromosoom 9, op chromosoom 8 in de buurt van het SOX17 transcriptie regulator gen, en op chromosoom 4 in de buurt van het endothelin receptor gen31. Deze varianten bevonden zich allemaal in loci die polymorfismen coderen die verband houden met een verhoogde incidentie van cardiovasculaire structurele gebreken en ziekten, maar het is onzeker of deze polymorfismen ook geassocieerd zijn met een verhoogd risico op ruptuur.26 Vrouwelijk geslacht en aneurysma multipliciteit zijn veronderstelde maar niet vastgestelde risicofactoren voor ruptuur, en er zijn meer gegevens van niet-Japanse populaties nodig om hun effect verder in te schatten.10,13,16 Er zijn tegenstrijdige gegevens over de implicatie van de leeftijd van de patiënt. Twee prospectieve cohortstudies (uit Finland en Japan) wezen op een omgekeerde leeftijdsregressie voor het ruptuurrisico, met name een verhoogd ruptuurrisico op lange termijn bij patiënten <50 jaar, terwijl PHASES wees op een verhoogd ruptuurrisico bij patiënten >70 jaar.10,15 De leeftijd van de patiënt heeft dus gevolgen voor het 5-jaarsrisico, maar ook voor het ruptuurrisico op lange termijn, d.w.z. het aantal verstreken levensjaren onder de aanwezigheid van een aneurysma versus een hoog cumulatief risico op lange termijn door de lange levensverwachting. Verder is de geografische ligging in Japan of Finland toegeschreven aan een verhoogd risico op ruptuur, en het blijft onduidelijk of het verhoogde risico werkelijk het gevolg is van etniciteit dan wel eerder van blootstelling aan omgevingsrisicofactoren als gevolg van de geografische ligging. De laatste hypothese wordt ondersteund door recente gegevens over een dramatische daling van de incidentie van SAH, dat wil zeggen een indirecte maat voor het risico van ruptuur, parallel aan een daling van de prevalentie van roken in Finland.27

De belangrijkste aneurysma-gerelateerde risicofactoren voor ruptuur (naast UIA-grootte en -locatie geïdentificeerd in PHASES) zijn UIA-onregelmatigheid/morfologie, UIA-groei, en ontsteking van de aneurysmawand (figuur). Een toenemend aantal studies, waaronder 2 meta-analyses van kwalitatief hoogwaardige prospectieve cohortstudies, benadrukte de relevantie van aneurysma-onregelmatigheid als een onafhankelijke risicofactor voor aneurysmarruptuur.13,18 Aneurysmorfologie, bijvoorbeeld gemeten aan de hand van grootteverhouding (de grootste aneurysmadiameter gedeeld door de bovenliggende slagaderdiameter) of aspectverhouding (aneurysmahoogte gedeeld door halsbreedte loodrecht op de hoogte), wordt in eerdere case-controlstudies geassocieerd met een verhoogd risico op ruptuur, maar deze indicatoren moeten nog worden gevalideerd in grotere prospectieve UIA-cohorten.21,22 UIA-groei komt voor bij ≈12% tot 18% van de patiënten met UIA gedurende 2,2- tot 2,7-jaar follow-up of ≈45% van de UIA’s gedurende 19 jaar en is een gevestigd surrogaat voor UIA-ruptuur.19,28,29 Een gepoolde analyse van gegevens van 10 prospectieve cohorten en 1507 patiënten en 1909 UIAs gevolgd gedurende in totaal 5782 patiëntjaren (mediaan, 2,5 jaar; range, 0,5-14,3 jaar) identificeerde eerdere SAH, aneurysma locatie, leeftijd >60 jaar, populatie, aneurysma grootte, en vorm (ELAPSS) als onafhankelijke voorspellers voor UIA groei. De ELAPSS-score is nuttig om het risico op groei in te schatten en heeft dus implicaties voor het plannen van UIA-follow-upbeeldvorming (zie hieronder).30 Een andere gepoolde analyse toonde aan dat hogere PHASES-scores (dus een hoger risico op aneurysmabreuk) geassocieerd zijn met een verhoogd risico op aneurysma-groei op seriële beeldvorming en stelde UIA-groei vast als een surrogaat voor ruptuur.28 In een retrospectieve studie bij 165 patiënten met 258 aneurysma’s werden de gebeurtenissen die leidden tot een aneurysmarruptuur in verband gebracht met de incidentie van UIA-groei, en werd een 12-maal hoger risico op ruptuur vastgesteld bij groeiende aneurysma’s.19

Ten slotte wijst een toenemend aantal case-control studies op het belang van aneurysmawandontsteking of – het veronderstelde radiologische equivalent -aneurysmawandversterking bij contrastversterkte magnetische resonantiebeeldvorming op aneurysmainstabiliteit gedefinieerd als groei of ruptuur20,31 (figuur). Belangrijk is dat aneurysmawandontsteking aanwezig lijkt te zijn ongeacht de grootte of locatie van het aneurysma en implicaties kan hebben voor nieuwe behandelingsstrategieën32,33 (zie hieronder). Benadrukt moet worden dat aneurysma wandverhoging wordt verondersteld te corresponderen met aneurysma wandontsteking, maar het is niet bekend of dit altijd het geval is of dat aneurysma wandverhoging ook kan corresponderen met andere structuren, bijvoorbeeld verhoging van de pia rondom een aneurysma.

Risico van preventieve aneurysma reparatie

Het moet worden benadrukt dat gegevens van gerandomiseerde gecontroleerde trials over uitkomsten na reparatie van gescheurde aneurysma’s, zoals de ISAT (International Subarachnoid Aneurysm Trial) of BRAT (Barrow Ruptured Intracranial Aneurysm Trial), niet kunnen worden toegepast op de populatie van UIA. Dit is voornamelijk het gevolg van de over het algemeen minder gunstige neurologische resultaten bij patiënten met SAH, maar ook van de meer uitdagende microchirurgische behandeling van gescheurde intracraniële aneurysma’s in de setting van SAH, bijvoorbeeld vanwege beperkte visualisatie van de cerebrovasculaire anatomie vanwege subarachnoïdale bloedklontering, zwelling van de hersenen, grotere kwetsbaarheid van het aneurysma en daardoor intraoperatieve scheuring van aneurysma’s, enz. Ondanks talrijke single-center of retrospectieve studies over specifieke endovasculaire hulpmiddelen, die vaak door de industriële partners worden gesponsord, bestaat er tot op heden slechts 1 gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek naar de resultaten na preventieve chirurgische versus endovasculaire reparatie in de setting van UIA. De CURES-studie (Canadian Unruptured Endovascular Versus Surgery) was opgezet als een pragmatische studie waarbij de klinische en radiologische resultaten werden onderzocht van patiënten die waren gerandomiseerd naar chirurgisch knippen of een andere endovasculaire behandeling (eenvoudige coiling, coiling met ballon of coiling met stent) op basis van de lokale praktijk van het behandelend centrum.34 De tussentijdse resultaten van deze lopende studie werden onlangs gepubliceerd. Het primaire resultaat was een samenstelling van initieel falen van aneurysmabehandeling, intracraniële bloeding, of residueel aneurysma na 1 jaar follow-up geëvalueerd door een onafhankelijke maar niet geblindeerde neuroradioloog. De belangrijkste secundaire uitkomsten waren algemene morbiditeit (gemodificeerde Rankin Scale score, >2) en mortaliteit na 1 jaar, nieuwe perioperatieve neurologische stoornissen na 30 dagen na herstel van het aneurysma en ziekenhuisopname na de behandeling die >5 dagen duurde. Het primaire resultaat werd bereikt bij 5 van de 48 patiënten die waren toegewezen aan clipping versus 10 van de 56 patiënten die waren toegewezen aan endovasculaire coiling (odds ratio, 0,54; 95% CI, 0,13-1,9). Er waren vaker nieuwe neurologische stoornissen (odds ratio, 3,12; 95% CI, 1,05-10,57) en ziekenhuisopnames >5 dagen (odds ratio, 8,85; 95% CI, 3,22-28,59) bij patiënten die een clipping ondergingen, maar er was geen verschil in morbiditeit en mortaliteit op enig tijdspunt tussen de groepen. Totdat de studie is voltooid en de definitieve resultaten beschikbaar komen, blijft de veiligste en meest effectieve behandelingsmodaliteit voor preventieve UIA reparatie onzeker.

Bovendien meldde een meta-analyse met gegevens (in totaal 71 studies, waarvan er slechts 4 werden geacht gegevens van hoge kwaliteit te rapporteren) over 5044 patiënten en 5771 UIA’s die endovasculaire reparatie ondergingen een ongunstige uitkomst, waaronder overlijden van 4,8% (99% CI, 3,9-6,0) en een mortaliteit van 2,0% (99% CI, 1,5-2,6).6 In 38 studies die aneurysma obliteratiepercentages rapporteerden (22 studies met follow-up resultaten), werd aanvankelijk volledige obliteratie bereikt in 86,1% met recanalisatiepercentages variërend tussen 24,4% en 34,6% met een retreatment rate van 9,1% (99% CI, 6,2-13,1).6 De subgroepanalyses toonden geen significant verschil aan in neurologische uitkomst bij patiënten die werden behandeld met ballongeassisteerde of stentgeassisteerde coiling in vergelijking met eenvoudige coiling, maar de frequentie voor ongunstige uitkomst was 11,5% (99% CI, 4,9-24,6) bij patiënten die werden behandeld met flow-diverting stents.35 Een andere meta-analyse toonde een significant hoger risico op mortaliteit en trombose aan door stent-assisted coiling in vergelijking met simple coiling.36

De grootste meta-analyse over chirurgisch (clippen, bypass, en wrapping) herstel van UIA met gegevens van 60 studies (waarvan 9 studies van hoge kwaliteit) met 9845 patiënten en 10.845 UIA vond een totale mortaliteit van 1,7% (99% CI, 0,9-3,0) en een ongunstige uitkomst, inclusief overlijden van 6,7% (99% CI, 4,9-9,0). Gegevens over obliteratiepercentages waren beschikbaar voor 32% van de studies waarin volledige occlusie van de UIA werd gerapporteerd voor 91,8% (99% CI, 90,0-93,2) van de gevallen.5

Gebaseerd op de gegevens van deze 2 meta-analyses, veronderstelde maar niet vastgestelde risicofactoren voor preventieve UIA reparatie – ongeacht de modaliteit – zijn aneurysma grootte, posterieure circulatie UIA, en leeftijd van de patiënt. Er zijn echter meer gegevens nodig om dergelijke factoren en hun relatieve complicatierisico vast te stellen. Er zijn echter robuuste gegevens nodig over meer individuele aneurysma-gerelateerde factoren om een schatting te kunnen maken van het behandelingsrisico van aneurysma’s op basis van de complexiteit ervan.

Het gebruik van intrasacculaire hulpmiddelen voor endovasculaire stroomonderbreking is een opkomend en veelbelovend alternatief voor stent-geassisteerde coiling of stroomafleiding voor reparatie van aneurysma’s met een brede hals, voornamelijk omdat deze hulpmiddelen geen behandeling met bloedplaatjesremmers vereisen in tegenstelling tot intraluminaal aangebrachte stents. Het momenteel grootste multicenter register met gegevens van 168 patiënten en 169 UIA’s over de veiligheid en doeltreffendheid van stromingsonderbreking met behulp van een intrasacculair hulpmiddel (Woven EndoBridge ) meldde een volledige aneurysma-occlusie van slechts 52,9% bij een follow-up van 1 jaar en heropnameringspercentages van 6,9% met aanvullende adviezen als spoelen, stents of stromingsverwijders.37 Voorlopige gegevens van de volgende generatie WEB-apparaten wijzen echter op duidelijk hogere occlusiepercentages.

Behandeling van UIA’s

Het besluit over het al dan niet overwegen van preventieve (endovasculaire of chirurgische) reparatie van een UIA moet worden genomen binnen een multidisciplinair en toegewijd cerebrovasculair team en moet alle relevante aneurysma- en patiëntgerelateerde risicofactoren voor aneurysmarruptuur en preventieve reparatie omvatten.8 Door het grote aantal gegevens van verschillende bewijsniveaus in dit verband kunnen dergelijke beslissingen vaak een uitdaging vormen. Hier kunnen verschillende studies, naast de huidige richtlijnen van de American Heart Association/American Stroke Association over het beheer van UIA een leidraad bieden.38

Met de eerder genoemde PHASES-score kan het absolute 5-jaars risico op aneurysmabreuk worden geschat op basis van 6 onafhankelijke voorspellers.7 Een recent prospectief bevolkingsonderzoek toonde aan dat een drempel van een absolute PHASES-score van 3 tot 4 een onderscheid kon maken tussen UIA met een laag en een hoog ruptuurrisico in een cohort van 841 patiënten met niet-ruptuur en ruptuur van aneurysma’s. In deze studie werden patiënten met een PHASES-score <3 meestal gevolgd met seriële beeldvorming, terwijl patiënten met een PHASES-score >4 vaker werden behandeld.39 De UIA-behandelingsscore, afgeleid van consensus onder een grote interdisciplinaire groep UIA-specialisten, kan dienen als een uitgebreid mechanisme om patiëntgerelateerde, aneurysma-gerelateerde en behandelingsgerelateerde risicofactoren tegen elkaar af te wegen in de besluitvorming voor of tegen preventieve reparatie. Vereenvoudigd, bestaat het UIATS systeem uit 2 kolommen die alle relevante factoren voor of tegen UIA reparatie bevatten. De som van deze individuele scores van elke kolom resulteert in een scoreverschil aan elke kant: indien dit verschil ≥3 punten aan elke kant bedroeg, zou de kolom met de hogere score de aanbeveling geven voor het individuele beheer van de patiënt. Als het scoreverschil ≤2 punten was, zou de aanbeveling niet definitief zijn, en moeten andere individuele factoren worden overwogen.40

Als besloten wordt een UIA te observeren, hetzij vanwege het lage risico op ruptuur, hetzij vanwege het hoge risico op behandeling, is het belangrijk het aneurysma te volgen met behulp van seriële beeldvorming, vooral om UIA-groei of de novo-vorming te detecteren. De eerder genoemde ELAPSS-score is nuttig om UIA met een verhoogd risico op groei te identificeren en dus voor het plannen van follow-upintervallen, omdat hiermee het 3- en 5-jaars risico op aneurysmagroei kan worden geschat.30 Gegevens uit een vergelijkend effectiviteitsonderzoek naar het beheer van UIA met een grootte <3 mm in diameter toonden aan dat bij deze patiënten geen behandeling en geen follow-upbeeldvorming vanuit maatschappelijk oogpunt het hoogste gezondheidsvoordeel hebben.41 Van de follow-upstrategieën vormde magnetische resonantiebeeldvorming om de 5 jaar de meest effectieve beheersstrategie. De individuele follow-up-intervallen moeten echter waarschijnlijk worden aangepast aan de hand van de ELAPSS-score, vooral bij UIA >3 mm in diameter.

Als preventieve reparatie nodig is, moet de minst riskante en meest effectieve behandelingsmodaliteit worden besproken binnen een multidisciplinair team, vooral met het oog op het risico op aneurysmabreuken, de leeftijd van de patiënt en comorbide ziekten, evenals aneurysma-gerelateerde risicofactoren voor complicaties, zoals grootte, locatie en vorm, inclusief verkalkingen. Volgens de huidige literatuur is simple coiling de voorkeurstechniek voor endovasculaire UIA-reparatie en clipping voor chirurgische UIA-reparatie. De hogere peri-operatieve morbiditeit bij oudere patiënten of patiënten met comorbide aandoeningen suggereert endovasculair coilen als de eerstelijns strategie bij deze patiënten, terwijl de hogere occlusiepercentages en duurzaamheid van chirurgisch clippen, vooral bij aneurysma’s met een brede hals, een argument kunnen zijn voor chirurgische reparatie bij jongere patiënten. In het algemeen moeten UIA van de posterieure circulatie bij voorkeur worden gerepareerd met endovasculaire coiling of stent-geassisteerde coiling vanwege de onevenredig hogere morbiditeit en mortaliteit van chirurgische reparatie van deze aneurysma’s.

Medical Management of UIA

De meerderheid van de UIA’s <5 mm in diameter blijven gewoonlijk onbehandeld omdat bij deze patiënten het risico van preventieve reparatie vaak niet opweegt tegen het over het algemeen lage risico van ruptuur (gemiddeld 5-jaars risico van ruptuur, <2%).7 Niettemin laat alleen follow-up beeldvorming bij deze patiënten hen een klein maar zeker risico van ruptuur lopen, als de modificeerbare risicofactoren bij deze patiënten niet worden behandeld. Hypertensie, aneurysmawandontsteking en roken zijn belangrijke modificeerbare risicofactoren, en het stoppen of verlagen van deze risicofactoren zou kunnen resulteren in een vermindering van het risico op aneurysmarruptuur of -groei.

De huidige richtlijnen van de American Heart Association voor patiënten met UIA bevelen een systolische bloeddruk <140 mm Hg aan. Het blijft echter onzeker of deze bloeddrukdrempel voldoende is: recente gegevens over patiënten met hart- en vaatziekten wijzen erop dat intensieve bloeddrukverlaging (systolische bloeddruk, <120 mm Hg) geassocieerd is met een lagere incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen, zoals myocardinfarct, beroerte, of overlijden.42 Omdat hypertensie ook een belangrijke risicofactor is voor de groei en het scheuren van intracraniële aneurysma’s, is er een wetenschappelijke reden om te onderzoeken of bloeddrukverlaging bij patiënten met UIA de incidentie van aneurysmagroei of -scheuring zou kunnen verminderen (zie hieronder).2,14 Verschillende studies suggereerden dat acetylsalicylzuur (ASA) de ontsteking van de aneurysmawand vermindert door niet-selectieve remming van cyclo-oxygenase 2 en daardoor een beschermend effect uitoefent op het scheuren van aneurysma’s. In een genest case-control studie van 1691 patiënten met UIA hadden patiënten die voor andere indicaties met ASA werden behandeld een lagere kans op UIA-breuk in de multivariabele analyse (odds ratio, 0,27; 95% CI, 0,11-0,67).43 Een kleine fase IIa proof-of-concept trial waarbij patiënten werden gerandomiseerd naar 81 mg ASA per dag of behandeling zoals gebruikelijk, toonde aan dat patiënten gerandomiseerd naar behandeling met ASA een vermindering hadden van radiologische en histologische tekenen van aneurysmawandontsteking als surrogaat voor breuk.44 Een recent bevolkingsonderzoek, waarin 199 079 gebruikers van lage doses ASA 1:1 werden gematcht met niet-gebruikers, toonde verder aan dat ASA-gebruik >1 jaar geassocieerd was met een verlaagd risico op SAH (relatief risico, 0,69; 95% CI, 0,50-0,94).45

De onlangs gestarte PROTECT-U (Prospective Randomized Open-Label Trial to Evaluate Risk Factor Management in Patients With Unruptured Intracranial Aneurysms; clinicaltrials.gov ID: NCT03063541) wordt onderzocht of een interventie met dagelijkse inname van 100 mg ASA in combinatie met intensieve bloeddrukbehandeling (beoogde systolische bloeddruk, <120 mm Hg) het risico van aneurysmabreuk of -groei (primair resultaat) verlaagt in vergelijking met standaardzorg (beoogde systolische bloeddruk, <140 mm Hg).46 Voor de studie worden momenteel patiënten gerekruteerd in Duitsland en Nederland. Andere wetenschappelijke groepen van over de hele wereld streven ook naar soortgelijke ontstekingsremmende strategieën bij patiënten met UIA, hetzij op basis van alleen ASA-behandeling of met behulp van selectieve cyclooxygenase-2 (COX-2)-remmers.

Hoewel het een uitdaging is om de werkzaamheid van stoppen met roken als interventie binnen een gerandomiseerde, gecontroleerde trial te testen, moet patiënten met UIA dringend worden aangeraden om te stoppen met roken of – als dit niet haalbaar is – ten minste het absolute aantal sigaretten per dag aanzienlijk te verminderen.24 Hetzelfde geldt voor zwaar alcoholgebruik.

Open Wetenschappelijke Vragen

Ondanks overvloedige en nieuwe preklinische en klinische gegevens over de pathogenese van de vorming, progressie en ruptuur van intracraniële aneurysma’s, blijven er nog veel onzekerheden.

Het werkelijke risico van aneurysma ruptuur zal onvolledig begrepen blijven, vooral omdat ongeselecteerde UIA cohortstudies waarschijnlijk nooit voltooid zullen worden. Bijgevolg is het mogelijk dat het werkelijke risico op ruptuur voor een individueel aneurysma niet nauwkeurig kan worden geschat, en zijn nieuwe radiologische surrogaten voor ruptuur nodig. Terwijl de bestaande beeldvormingsmodaliteiten alleen het lumen van een aneurysma of de moederslagader kunnen afbeelden, worden de moleculaire componenten van het aneurysma of de vaatwand niet gevisualiseerd met de huidige radiologische middelen. Moleculaire beeldvorming zou mogelijk kunnen helpen om een onderscheid te maken tussen stabiele en onstabiele UIA op basis van de mate van structurele turnover of aneurysmawandontsteking. Verder ontbreken hoogwaardige gegevens over patiënt- en aneurysma-gerelateerde risicofactoren voor het resultaat na preventieve aneurysma reparatie in relatie tot de behandelingsmodaliteit. Er is een grote behoefte aan onbevooroordeelde en door onderzoekers geïnitieerde studies met geblindeerde beoordeling van de resultaten om de neurologische en radiologische resultaten op lange termijn na preventieve reparatie te vergelijken en ook de daaruit voortvloeiende kosten van revalidatie, follow-up beeldvorming en retreatment op sociaaleconomisch niveau te beoordelen. Tenslotte moet de verdere ontwikkeling van laag-risico strategieën voor stabilisatie van UIA, met inbegrip van farmaceutische strategieën, worden vastgesteld om het onevenwicht tussen het over het algemeen lage risico van ruptuur van de meerderheid van aneurysma’s en het meestal hogere risico van preventieve aneurysma reparatie te overwinnen.

Footnotes