Wantilichamen zijn de focus geweest van tests voor infectie met COVID-19 in het verleden, T-cellen zullen ook een aantal inzichten verschaffen – potentieel betere, zeggen deskundigen.

Deze lymfocyten zijn de eerste responders die vervolgens de immuunrespons coördineren terwijl ze een afdruk, een geheugen, opbouwen, zodat volgende infecties snel vervagen, vaak onopgemerkt.

T-celtests zijn complexer en typisch gereserveerd voor onderzoek, maar sommige kunnen binnenkort naar de kliniek komen, met ten minste één bedrijf dat een FDA-autorisatie voor noodgebruik (EUA) aanvraagt. Recente studies wijzen erop dat het testen van T-cellen zelfs de diagnostische nauwkeurigheid kan verbeteren en mogelijk kan voorspellen hoe COVID-19 zich zal ontvouwen.

“Het testen van T-celresponsen kan de detectie van een infectie met maar liefst een week versnellen. De cellen komen binnen op dag 2 en ze delen zich zeer snel, tot detecteerbare niveaus al 3 of 4 dagen na infectie,” zei Dawn Jelley-Gibbs, PhD, die T-cellen in influenza onderzocht aan het Trudeau Instituut in Saranac Lake, New York.

“Het identificeren van mensen die zijn geïnfecteerd en immuun zijn geworden, zou enorme voordelen kunnen hebben om de samenleving in staat te stellen veilig terug te keren naar de normale situatie. Er bestaan tal van antistoftests, maar er blijven twijfels bestaan over hun betrouwbaarheid en over de levensduur van antilichamen na infectie,” zei Maria Oliver, PhD, senior wetenschapper bij Indoor Biotechnologies in Groot-Brittannië, een van de bedrijven die klinische T-celtests ontwikkelen.

T Cell Basics

T-cellen stammen af van stamcellen in het beenmerg. Tijdens hun ontwikkeling migreren ze naar de thymusklier (vandaar de “T”), waar ze antigenen afbeelden die worden teruggebracht tot diegene die zichzelf herkennen. Antigenen onderscheiden subtypes: CD4 T-cellen (“helpers”) herkennen vreemde antigenen op macrofagen, stimuleren B-cellen tot de productie van antilichamen, scheiden cytokinen af, en activeren CD8 T-cellen (“cytotoxische”). CD8 T-cellen barsten viraal geïnfecteerde cellen af.

T-celreceptoren (TCR’s) zijn verbazend divers. Onderzoekers hebben de TCR-diversiteit beoordeeld aan de hand van binding aan gevarieerde kwartetten (“tetramers”) van de MHC-peptiden die door macrofagen worden weergegeven. ImmuneCODE, een open database van Adaptive Biotechnologies en Microsoft, nadert de 2 miljard gesequenteerde TCR’s, waardoor een machine-learning aanpak nodig is om ze te onderscheiden.

Het goede nieuws is dat in COVID-19, T-cellen verschijnen een dag of twee na het begin van de symptomen, het virus binden op verschillende plaatsen, en blijven bestaan – tot nu toe.

Onderzoekers van de Universiteit van Freiburg in Duitsland volgden CD8 T-cellen bij 26 herstellende patiënten gedurende 100 dagen en rapporteerden hun bevindingen in Nature Medicine.

“Omdat we geen substantiële afname tijdens de follow-up hebben waargenomen, nemen we aan dat de geheugen CD8 T-celrespons gedurende een langere periode, meer dan een jaar, in stand blijft. Maar alleen longitudinale studies over een lange tijd zullen bewijzen dat deze veronderstelling juist of onjuist is,” zei corresponderende auteur Christoph Neumann-Haefelin, MD.

Vele onderzoekers hopen dat een T-celrespons die voor SARS en MERS zal weerspiegelen: 2 tot 10 jaar.

Een korte geschiedenis van T-cellen in COVID-19

T-cellen zijn traag op het COVID-testlandschap verschenen omdat ze een uitdaging zijn om mee te werken; protocollen variëren en standaardisatie is moeilijk. Een literatuurlabyrint over T-cellen in COVID breidde zich in het midden van de zomer uit toen een reeks preprints zich ontwikkelde tot gepubliceerde artikelen:

• Alba Grifoni, PhD, en collega’s wezen er in Cell op 25 juni op dat het identificeren van T-celresponsen inzicht kan verschaffen in de pathogenese en de opkomst van immuniteit, de ontwikkeling van vaccins kan informeren, en maatregelen voor de volksgezondheid kan verfijnen.
• Daniel Altmann, PhD, en Rosemary Boyton, MD, schreven in Science Immunology op 17 juli over de functie, duurzaamheid, en bescherming van SARS-CoV-2-specifieke T-cellen.
• Julian Braun, PhD, en co-auteurs identificeerden CD4 T-cellen die specifiek zijn voor beide uiteinden van het virale spike-eiwit in COVID-patiënten en cellen die specifiek zijn voor één uiteinde van de spike in seronegatieve gezonde donoren, die mogelijk enige immuniteit hebben behouden van blootstelling aan eerdere coronavirussen. Hun paper verscheen in Nature op 29 juli.
• De UPenn COVID Processing Unit beschreef drie “immunotypen met therapeutische implicaties” in Science op 4 september. Het team ontwikkelt een assay die kan worden “gecertificeerd voor klinisch gebruik, evenals testen of immunotypen verschillend reageren op specifieke therapieën,” verklaarde co-auteur Nuala Meyer, MD.

In wezen suggereert deze literatuur dat de natuurlijk geïnduceerde T-celrespons vroeg in de infectie begint en immuniteit biedt gedurende ten minste 6 maanden.

Dat zou kunnen betekenen dat T-celtests niet alleen een robuuste immuunrespons bij geïnfecteerde personen zullen identificeren, maar ook nuttig kunnen zijn bij het traceren van de respons op lange termijn op een vaccin.

De eerste klinische T-celtest voor COVID

Adaptive Biotechnologies ontwikkelt T-Detect COVID en is van plan om voor het einde van het jaar een EUA aan te vragen. Een studie van 2.900 mensen in Vo, nabij Padua, Italië, gepubliceerd op 20 juni in Nature, inspireerde de test. Daar stierf de eerste Italiaan aan COVID-19, op 21 februari. Een twee weken durende lockdown volgde.

Burgers werden PCR-getest aan het begin en aan het einde van de lockdown. Zestig dagen later werden antilichaamserologie en T-celtests uitgevoerd op 70 van de 81 patiënten die positief testten.

T-celtests identificeerden 68 van de 70 (97%) van de infecties; antilichaamserologie vond 54 (77%). Van de 70 mensen hadden 24 geen symptomen. Bovendien identificeerde de T-celtest 45 van 2.220 burgers die negatieve PCR-tests hadden gehad, van wie ongeveer de helft symptomen of contact met iemand die positief testte had gemeld.

De nieuwe test zal aanvankelijk worden gebruikt om infectie in het verleden op te sporen, zei de chief medical officer van Adaptive, Lance Baldo, MD, maar het kan ook prognostisch zijn, omdat de mate van T-celrespons correleerde met symptomen en ernst, maar antilichaamrespons deed dat niet.

De machine learning contrasteerde de mate van ziekte – asymptomatisch, symptomatisch, in het ziekenhuis opgenomen — met T-celreceptordiversiteit en -aantal, wat Baldo breedte en diepte noemde. “Dat levert een score op. Hoe hoger de score, hoe groter de kans dat je erg ziek bent geweest. Dus een T-celscore zou kunnen voorspellen of de uitkomst goed of slecht zal zijn.” Deze bevindingen werden vorige week als een preprint gepubliceerd in medRxiv.

De ongekende uitstroom van onderzoeksresultaten over COVID-19 bouwt een armamentarium van diagnostische tests, behandelingen en vaccins. “Elk van deze testen — serologie voor antilichamen, T-cel testen — heeft een rol te spelen,” zei Baldo, “en uitzoeken hoe ze te gebruiken is belangrijk voor een praktiserende clinicus.”