Behandeling

Succesvolle behandeling van DKA en HHS vereist correctie van dehydratie, hyperglykemie en een verstoord elektrolytenevenwicht; identificatie van comorbide precipiterende gebeurtenissen; en bovenal frequente patiëntbewaking. Protocollen voor de behandeling van patiënten met DKA en HHS zijn samengevat in Fig. 2.

Vloeistoftherapie

Initiële vloeistoftherapie is gericht op uitbreiding van het intravasculaire, interstitiële en intracellulaire volume, die alle verminderd zijn bij hyperglykemische crises en herstel van de nierperfusie. Als er geen hartcompromis is, wordt isotone zoutoplossing (0,9% NaCl) toegediend met een snelheid van 15-20 ml – kg lichaamsgewicht-1 – h-1 of 1-1,5 l gedurende het eerste uur. De verdere keuze voor vochtvervanging hangt af van de hemodynamiek, de staat van hydratatie, de serumelektrolytspiegels en de urineproductie. In het algemeen is 0,45% NaCl toegediend met 250-500 ml/u geschikt als het gecorrigeerde serumnatrium normaal of verhoogd is; 0,9% NaCl met een vergelijkbare snelheid is geschikt als het gecorrigeerde serumnatrium laag is (afb. 2). Succesvolle vooruitgang met vochtvervanging wordt beoordeeld door hemodynamische controle (verbetering van de bloeddruk), meting van de vochtinvoer/ -uitvoer, laboratoriumwaarden en klinisch onderzoek. Vloeistofvervanging moet de geschatte tekorten binnen de eerste 24 uur corrigeren. Bij patiënten die nier- of hartproblemen hebben, moet de osmolaliteit van het serum worden gecontroleerd en moeten de hart-, nier- en mentale status frequent worden beoordeeld tijdens de reanimatie om iatrogene overbelasting van vloeistof te voorkomen. Agressieve rehydratie met daaropvolgende correctie van de hyperosmolaire toestand blijkt te resulteren in een robuustere respons op lage-dosis insuline therapie.

Tijdens de behandeling van DKA wordt hyperglykemie sneller gecorrigeerd dan ketoacidose. De gemiddelde behandelingsduur totdat de bloedglucose <250 mg/dl is en de ketoacidose (pH >7,30; bicarbonaat >18 mmol/l) is gecorrigeerd, bedraagt respectievelijk 6 en 12 uur. Zodra de plasmaglucose ~ 200 mg/dl is, moet 5% dextrose aan de vervangende vloeistoffen worden toegevoegd om de insulinetoediening te kunnen voortzetten totdat de ketonemie onder controle is en tegelijkertijd hypoglykemie te voorkomen.

Insulinetherapie

De belangrijkste methode bij de behandeling van DKA bestaat uit de toediening van regelmatige insuline via continue intraveneuze infusie of door frequente subcutane of intramusculaire injecties. Gerandomiseerde gecontroleerde studies bij patiënten met DKA hebben aangetoond dat insulinetherapie effectief is, ongeacht de wijze van toediening. De toediening van continue intraveneuze infusie van reguliere insuline heeft de voorkeur vanwege de korte halfwaardetijd en gemakkelijke titratie en de vertraagde aanvang van de werking en verlengde halfwaardetijd van subcutane reguliere insuline.

Veel prospectieve gerandomiseerde studies hebben aangetoond dat het gebruik van laaggedoseerde reguliere insuline via intraveneuze infusie voldoende is voor een succesvol herstel van patiënten met DKA. Tot voor kort werd in de behandelingsalgoritmen de toediening van een initiële intraveneuze dosis gewone insuline (0,1 eenheden/kg) aanbevolen, gevolgd door de infusie van 0,1 eenheden – kg-1 – h-1 insuline (fig. 2). Een recente prospectieve gerandomiseerde studie meldde dat een bolusdosis insuline niet nodig is als de patiënten een uurlijkse insuline-infusie krijgen van 0,14 eenheden/kg lichaamsgewicht (wat overeenkomt met 10 eenheden/uur bij een patiënt van 70 kg). Zonder een initiële bolus resulteerden doses <0,1 eenheden – kg-1 – h-1 echter in een lagere insulineconcentratie, die mogelijk onvoldoende is om de leverketonlichaamproductie te onderdrukken zonder aanvullende doses insuline.

Infusieprotocollen met lage doses insuline laten de plasmaglucoseconcentratie dalen met een snelheid van 50-75 mg – dl-1 – h-1. Als de plasmaglucose in het eerste uur niet met 50-75 mg van de uitgangswaarde daalt, moet de insuline-infusie elk uur worden verhoogd totdat een gestage daling van de glucose is bereikt (fig. 2). Wanneer de plasmaglucose bij DKA 200 mg/dl of bij HHS 300 mg/dl bereikt, kan de insuline-infusiesnelheid worden verlaagd tot 0,02-0,05 eenheden – kg-1 – h-1, op welk moment dextrose aan de intraveneuze vloeistoffen kan worden toegevoegd (fig. 2). Daarna kan het nodig zijn de toedieningssnelheid van de insuline of de dextroseconcentratie aan te passen om de glucosewaarden tussen 150 en 200 mg/dl bij DKA of 250 en 300 mg/dl bij HHS te houden totdat deze zijn opgelost.

Behandeling met subcutane snelwerkende insuline-analogen (lispro en aspart) is een effectief alternatief gebleken voor het gebruik van intraveneuze gewone insuline bij de behandeling van DKA. Behandeling van patiënten met milde en matige DKA met subcutane snelwerkende insuline-analogen om de 1 à 2 uur in een niet-intensive care unit (ICU)-setting is even veilig en effectief gebleken als de behandeling met intraveneuze normale insuline op de ICU. De snelheid waarmee de bloedglucoseconcentratie daalde en de gemiddelde behandelingsduur tot de correctie van de ketoacidose waren vergelijkbaar bij patiënten die om de 1 of 2 uur met subcutane insuline-analogen of met intraveneuze gewone insuline werden behandeld. Totdat deze studies buiten de onderzoeksarena worden bevestigd, moeten patiënten met ernstige DKA, hypotensie, anasarca, of geassocieerde ernstige kritieke ziekte echter worden behandeld met intraveneuze reguliere insuline op de ICU.

Kalium

Ondanks totale kaliumdepletie in het lichaam komt milde tot matige hyperkaliëmie vaak voor bij patiënten met hyperglykemische crises. Insulinetherapie, correctie van acidose en volume-expansie verlagen de serumkaliumconcentratie. Om hypokaliëmie te voorkomen, wordt met kaliumvervanging begonnen nadat de serumspiegels onder de bovengrens van normaal voor het betreffende laboratorium zijn gedaald (5,0-5,2 mEq/l). Het doel van de behandeling is de serumkaliumspiegel binnen het normale bereik van 4-5 mEq/l te houden. Over het algemeen is 20-30 mEq kalium per liter infuusvloeistof voldoende om de serumkaliumconcentratie binnen het normale bereik te houden. In zeldzame gevallen kunnen DKA-patiënten zich presenteren met een aanzienlijke hypokaliëmie. In dergelijke gevallen moet met de kaliumvervanging worden begonnen met vochttherapie, en moet de insulinebehandeling worden uitgesteld totdat de kaliumconcentratie is hersteld tot >3,3 mEq/l om levensbedreigende aritmieën en ademhalingsspierzwakte te voorkomen.

Bicarbonaattherapie

Het gebruik van bicarbonaat bij DKA is controversieel omdat de meeste deskundigen van mening zijn dat er tijdens de behandeling, als de ketonlichamen afnemen, voldoende bicarbonaat aanwezig zal zijn, behalve bij ernstig acidotische patiënten. Ernstige metabole acidose kan leiden tot verminderde myocardiale contractiliteit, cerebrale vasodilatatie en coma, en verschillende gastro-intestinale complicaties. Een prospectief gerandomiseerd onderzoek bij 21 patiënten heeft geen gunstige of ongunstige veranderingen in morbiditeit of mortaliteit aangetoond met bicarbonaattherapie bij DKA-patiënten met een arteriële pH bij opname tussen 6,9 en 7,1. Negen kleine studies bij in totaal 434 patiënten met diabetische ketoacidose (217 behandeld met bicarbonaat en 178 patiënten zonder alkali-therapie) ondersteunen de opvatting dat bicarbonaattherapie voor DKA geen voordeel biedt voor verbetering van cardiale of neurologische functies of voor de snelheid van herstel van hyperglykemie en ketoacidose. Bovendien zijn verschillende nadelige effecten van bicarbonaattherapie gerapporteerd, zoals een verhoogd risico op hypokaliëmie, verminderde weefselzuurstofopname, hersenoedeem en de ontwikkeling van paradoxale acidose van het centrale zenuwstelsel.

Er zijn geen prospectieve gerandomiseerde studies gerapporteerd over het gebruik van bicarbonaat bij DKA met pH-waarden <6,9. Omdat ernstige acidose kan leiden tot een groot aantal nadelige vasculaire effecten, wordt aanbevolen dat volwassen patiënten met een pH <6,9 100 mmol natriumbicarbonaat (twee ampullen) in 400 ml steriel water (een isotone oplossing) met 20 mEq KCI toegediend krijgen met een snelheid van 200 ml/u gedurende 2 uur totdat de veneuze pH >7,0 is. Als de pH nog steeds <7.0 is nadat dit is toegediend, adviseren wij de infusie elke 2 uur te herhalen totdat de pH >7.0 is (Fig. 2).

Fosfaat

Ondanks fosfaattekorten in het gehele lichaam bij DKA van gemiddeld 1.0 mmol/kg lichaamsgewicht, is het serumfosfaat vaak normaal of verhoogd bij presentatie. De fosfaatconcentratie daalt met insulinetherapie. Prospectieve gerandomiseerde studies hebben geen gunstig effect aangetoond van fosfaatvervanging op de klinische uitkomst bij DKA, en overijverige fosfaattherapie kan ernstige hypocalcemie veroorzaken. Om echter mogelijke hart- en skeletspierzwakte en ademhalingsdepressie als gevolg van hypofosfatemie te voorkomen, kan voorzichtige fosfaatvervanging soms geïndiceerd zijn bij patiënten met hartfunctiestoornissen, anemie of ademhalingsdepressie en bij patiënten met een serumfosfaatconcentratie <1,0 mg/dl. Indien nodig kan 20-30 mEq/l kaliumfosfaat worden toegevoegd aan vervangende vloeistoffen. De maximale snelheid van fosfaatvervanging die algemeen als veilig wordt beschouwd voor de behandeling van ernstige hypofosfatemie is 4,5 mmol/h (1,5 ml/h K2 PO4). Er zijn geen studies beschikbaar over het gebruik van fosfaat bij de behandeling van HHS.

Overgang naar subcutane insuline

Patiënten met DKA en HHS dienen met continue intraveneuze insuline te worden behandeld totdat de hyperglykemische crisis is opgelost. Criteria voor het oplossen van ketoacidose zijn een bloedglucose <200 mg/dl en twee van de volgende criteria: een serumbicarbonaatspiegel ≥15 mEq/l, een veneuze pH >7,3, en een berekende anion gap ≤12 mEq/l. Oplossen van HHS gaat gepaard met normale osmolaliteit en herstel van de normale mentale status. Wanneer dit optreedt, kan worden begonnen met subcutane insulinetherapie. Om te voorkomen dat er opnieuw hyperglykemie of ketoacidose optreedt tijdens de overgangsperiode naar subcutane insuline, is het belangrijk dat er een overlap van 1-2 uur is tussen het staken van de intraveneuze insuline en het toedienen van subcutane insuline. Als de patiënt moet blijven vasten/niets via de mond moet toegediend krijgen, verdient het de voorkeur het intraveneuze insuline-infuus en de vochtvervanging voort te zetten. Patiënten met bekende diabetes kunnen insuline krijgen in de dosering die zij kregen voor het begin van DKA, zolang de glucose hiermee goed werd gereguleerd. Bij insuline-naïeve patiënten moet een multidosering insuline worden gestart met een dosis van 0,5-0,8 eenheden – kg-1 – dag-1 . Humane insuline (NPH en gewone) wordt gewoonlijk in twee of drie doses per dag toegediend. Meer recentelijk zijn basaal-bolus-schema’s met basale (glargine en detemir) en snelwerkende insuline-analoga (lispro, aspart of glulisine) voorgesteld als een meer fysiologisch insulineschema bij patiënten met type 1-diabetes. Een prospectieve gerandomiseerde studie vergeleek behandeling met een basaal-bolus regime, inclusief glargine eenmaal daags en glulisine voor de maaltijd, met een gesplitst-gemengd regime van NPH plus reguliere insuline tweemaal daags na het oplossen van DKA. Overgang naar subcutane glargine en glulisine resulteerde in een vergelijkbare glykemische controle in vergelijking met NPH en gewone insuline; echter, behandeling met basale bolus was geassocieerd met een lager percentage hypoglykemische voorvallen (15%) dan het percentage bij degenen die werden behandeld met NPH en gewone insuline (41%).

Complicaties

Hypoglykemie en hypokaliëmie zijn twee veel voorkomende complicaties bij overijverige behandeling van DKA met respectievelijk insuline en bicarbonaat, maar deze complicaties zijn minder vaak opgetreden bij de behandeling met laaggedoseerde insuline. Frequente bloedglucosemonitoring (om de 1-2 uur) is verplicht om hypoglykemie te herkennen omdat veel patiënten met DKA die hypoglykemie ontwikkelen tijdens de behandeling geen adrenerge verschijnselen ervaren zoals zweten, nervositeit, vermoeidheid, honger en tachycardie. Hyperchloremische non-anion gap acidose, die wordt gezien tijdens de herstelfase van DKA, is zelfbegrenzend met weinig klinische gevolgen. Dit kan worden veroorzaakt door verlies van ketoanionen, die tijdens de ontwikkeling van DKA worden gemetaboliseerd tot bicarbonaat en door overmatige infusie van chloridehoudende vloeistoffen tijdens de behandeling.

Cerebraal oedeem, dat bij ~0,3-1,0% van de DKA-episodes bij kinderen optreedt, is bij volwassen patiënten uiterst zeldzaam tijdens de behandeling van DKA. Cerebraal oedeem wordt geassocieerd met een mortaliteit van 20-40% en is verantwoordelijk voor 57-87% van alle DKA sterfgevallen bij kinderen. Symptomen en verschijnselen van cerebraal oedeem zijn variabel en omvatten beginnende hoofdpijn, geleidelijke verslechtering van het bewustzijnsniveau, toevallen, sfincter incontinentie, pupilveranderingen, papilledema, bradycardie, bloeddrukverhoging, en ademhalingsstilstand. Er is een aantal mechanismen voorgesteld, waaronder de rol van cerebrale ischemie/hypoxie, het ontstaan van verschillende ontstekingsmediatoren, verhoogde cerebrale bloedstroom, verstoring van het ionentransport van het celmembraan, en een snelle verschuiving van extracellulaire en intracellulaire vloeistoffen met veranderingen in de osmolaliteit tot gevolg. Preventie kan bestaan uit het vermijden van overmatige hydratatie en snelle verlaging van de plasma-osmolariteit, een geleidelijke verlaging van de serumglucose, en handhaving van de serumglucose tussen 250-300 mg/dl totdat de serum-osmolaliteit van de patiënt is genormaliseerd en de mentale toestand is verbeterd. Manitol infusie en mechanische beademing worden voorgesteld voor de behandeling van cerebraal oedeem.