Het verhaal van ketamine

Ketamine werd in 1962 ontdekt door chemicus Calvin Stevens. Nadat onderzoek bij dieren de verdovende werking van ketamine had aangetoond, werd het in 1964 bij menselijke gevangenen onderzocht. Nadat ketamine zich had bewezen als een effectief dissociatief verdovingsmiddel, werd het in 1970 door de FDA goedgekeurd. In tegenstelling tot vele verdovingsmiddelen vertoonde ketamine eigenschappen die voordelig waren in acute traumasituaties, meer bepaald veroorzaakte het geen ademhalingsdepressie en hypotensie, en het bleek zeer nuttig te zijn voor gewonde soldaten tijdens de Vietnamoorlog. Sindsdien is het in de geneeskunde gebruikt voor de inductie en instandhouding van anesthesie, vaak in combinatie met andere medicatie. Bovendien wordt ketamine vaak gebruikt in de veterinaire anesthesie, en wordt het gebruikt als eerstelijnsmiddel in de chirurgie van paarden. In 2000 meldden Berman en collega’s,1 aan de Yale University een significant antidepressief effect binnen 72 uur toen 7 depressieve personen werden behandeld met intraveneuze ketamine in tegenstelling tot een zoutoplossing placebo.

Dit snel werkende antidepressieve effect van ketamine werd gerepliceerd door talrijke studies en leidde tot aanzienlijke opwinding in de psychiatrische gemeenschap over de mogelijkheid van een nieuw werkingsmechanisme voor de behandeling van depressie. Tot de FDA goedkeuring van ketamine voor TRD dit jaar, deelden alle andere door de FDA goedgekeurde antidepressiva – monotherapie en augmentatiemiddelen – werkingsmechanismen die inwerkten op het monoaminesysteem, inclusief de neurotransmitters serotonine, noradrenaline, en dopamine.

De monoaminehypothese van depressie dateert van 1952 toen zowel reserpine (gebruikt om hypertensie te behandelen) als iproniazid (gebruikt om tuberculose te behandelen) werd aangetoond dat ze de hersenniveaus van de monoamines serotonine, noradrenaline en dopamine verhoogden, en tegelijkertijd symptomen van depressie behandelden. Uiteindelijk werd iproniazid in 1958 door de FDA goedgekeurd als ons eerste antidepressivum, gevolgd door imipramine in 1959. Hoewel deze en alle volgende antidepressiva klinische effectiviteit toonden bij de behandeling van depressie, duurde het vaak 2 tot 8 weken om verbetering te bereiken. Vandaar dat de observatie in 2000 dat ketamine depressieve symptomen bleek te verminderen binnen 72 uur na de eerste behandeling een ware en welkome paradigmaverschuiving was.

Een explosie van onderzoek naar ketamine en zijn 2 isomeren, esketamine en arketamine, was het gevolg. Een zoekactie op PubMed (12 april 2019; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) vermeldde 4669 artikelen gepubliceerd met het zoekwoord “ketamine” in de afgelopen 5 jaar. Hoewel ketamine sinds 1970 door de FDA is goedgekeurd als verdovingsmiddel, is het gebruik ervan bij depressie off-label, waardoor het voor de meeste depressieve personen zeer beperkt toegankelijk is. Ketamine blijft off-label voor de behandeling van TRD, maar wordt in de hele VS toegediend door artsen van verschillende specialismen in ketamineklinieken, waar het meestal intraveneus wordt toegediend, en zonder consistent protocol.

Langetermijnstudies ontbreken om de duur van de behandeling, de frequentie van de behandeling, de dosering, en de veiligheid op lange termijn te kwantificeren. In een recente publicatie werd de verdraagbaarheid op lange termijn gecontroleerd bij 14 patiënten die gedurende een periode van 14 tot 126 weken 12 tot 45 IV ketamine-infusies kregen, waarbij geen significante ernstige bijwerkingen op lange termijn werden gemeld.2

Esketamine’s verhaal: chiraliteit en stereoisomerisme

Alle eiwitten, enzymen en receptoren zijn opgebouwd uit een kernsequentie van aminozuren. Toen het leven op onze planeet evolueerde, werd een willekeurige keuze gemaakt telkens wanneer een aminozuur tenminste één koolstofatoom had met 4 niet-gerelateerde groepen eraan vast- resulterend in een subset van aminozuren met spiegelbeeldstructuren, de ene gevonden in levende systemen en de andere afwezig. Dit resulteert in het fenomeen van chiraliteit, waarbij als je kijkt naar de aan het koolstofatoom vastzittende groepen, de kleinste tot de grootste groepen met de klok mee of tegen de klok in draaien.

Veel geneesmiddelen, wanneer gesynthetiseerd, bevatten een 50:50 mengsel van deze chirale verbindingen, en sommige geneesmiddelen kunnen talrijke chirale koolstofplaatsen hebben. Afhankelijk van de rangschikking van deze 4 vastgehechte groepen op het koolstofatoom, wordt het geneesmiddel geclassificeerd als “es” of “S” voor linksdraaiend, of “ar” of “R” voor rechtsdraaiend. De veel gebruikte analogie is “handigheid”. Hoewel de linkerhand en de rechterhand er op het eerste gezicht identiek uitzien, zijn ze niet superponeerbaar. Het zijn eerder spiegelbeelden van elkaar. Als je een slot had dat de 3-dimensionale structuur van je hand nodig had om het te openen, zou slechts één hand werken. Deze chemische basisprincipes creëren het fenomeen van stereoisomerisme, en in de meeste gevallen bindt de “es” of de “ar” isomeer van een geneesmiddel zich veel strakker en zuiverder aan de bijbehorende receptor.

Ketamine is een racemisch mengsel, dus wanneer het wordt gesynthetiseerd bevat het 50% esketamine en 50% arketamine. Het is bekend dat esketamine ongeveer 4 maal sterker aan de NMDA-glutamaatreceptor bindt dan arketamine. Beide moleculen hebben echter relevante en significante effecten op receptoren in de menselijke hersenen. Elke isomeer wordt door leverenzymen gemetaboliseerd, en sommige metabolieten behouden hun chiraliteit, terwijl andere dat niet doen. Een zich ontwikkelende onderzoeksliteratuur blijft ons begrip van de verschillen tussen deze 2 isomeren vergroten, maar er moet nog veel worden geleerd.

Janssen, de fabrikant van Spravato, koos ervoor om zijn intranasale spray te ontwikkelen met het isomeer esketamine. Initiële doseringsstudies bepaalden de IV doses esketamine die nodig waren om bij TRD-patiënten een vergelijkbare snelle werkzaamheid te bereiken als die van IV ketamine. Zodra deze serumconcentraties voor esketamine waren vastgesteld, ontwikkelde Janssen een intranasaal spraysysteem om dezelfde concentraties te bereiken en intranasale toediening mogelijk te maken. Op het moment van de FDA-goedkeuring van Spravato had Janssen het 9 jaar lang en bij meer dan 1700 patiënten met TRD bestudeerd.

De reis naar FDA-goedkeuring van esketamine

Na aanzienlijk preklinisch onderzoek naar esketamine, en de succesvolle ontwikkeling van een intranasaal spraysysteem, werden vijf fase 3 klinische studies (drie op korte termijn; twee op lange termijn) voltooid waarin de werkzaamheid van esketamine bij patiënten met TRD werd onderzocht. De esketamine doses die werkzaamheid aantoonden waren 56 mg en 84 mg. De primaire kortetermijn, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie van 4 weken vereiste dat patiënten met gevestigde behandelingsresistente MDD, met ten minste 2 mislukte adequate antidepressivabehandelingen in de huidige episode, zouden worden gestart op een nieuw antidepressivum (sertraline, escitalopram, venlafaxine XR, of duloxetine) gelijktijdig met het begin van de behandeling met ofwel intranasale ketamine ofwel intranasale placebo.

De proefpersonen in dit onderzoek waren behoorlijk depressief, met een gemiddelde Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) score van 37 op het moment van randomisatie. Bovendien had een derde van de deelnemers aan de studie een geschiedenis van suïcidale gedachten. Het primaire eindpunt van deze studie was de verandering in de totale MADRS-score vanaf de basislijn tot het einde van de studie op dag 28. Op dag 1 van de studie werden de proefpersonen gestart met een nieuw oraal antidepressivum, dat zij gedurende de studie dagelijks gebruikten. Tegelijkertijd kregen ze ofwel esketamine spray ofwel placebo spray tweemaal per week gedurende de 4 weken. 24 uur na de eerste dosis esketamine was het grootste verschil in behandeling met placebo al te zien. Vanaf 24 uur na de dosis tot dag 28 bleven zowel de esketamine- als de placebogroep verbeteren. Op dag 28 had esketamine spray/ oraal antidepressivum de MADRS score met gemiddeld 4 punten (P = .02) verbeterd in vergelijking met placebo spray/ oraal antidepressivum.

De tweede studie was een lange-termijn onderhoudsstudie bij patiënten met TRD die begon met 16 weken open-label behandeling met een nieuw oraal antidepressivum samen met esketamine. Esketamine werd tweemaal per week toegediend gedurende de eerste 4 weken (de inductiefase), wekelijks gedurende de volgende 4 weken, en vervolgens wekelijks of tweewekelijks gedurende de resterende 8 weken (de optimalisatiefase van 12 weken).

Op week 16 werden twee subgroepen geïdentificeerd: stabiele remitters (een MADRS ≤ 12) of stabiele responders (≥ 50% reductie in de baseline MADRS-score). Op dat moment, na 16 weken open-label esketamine spray/oraal antidepressivum, gingen remitters en responders over in afzonderlijke onderhoudsfasen, die bestonden uit dubbelblinde, placebo spray-gecontroleerde randomisatie voor maximaal 80 weken. Alle patiënten werden behandeld met ofwel flexibel gedoseerde esketamine spray (56 mg of 84 mg) wekelijks of om de week, of placebo spray wekelijks of om de week, evenals voortzetting op hun oorspronkelijke open label oraal antidepressivum.

De stabiele remitters op esketamine spray / oraal antidepressivum hervielen 51% minder dan placebo spray / oraal antidepressivum. De stabiele responders op esketamine spray / oraal antidepressivum hervielen 70% minder dan placebo spray / oraal antidepressivum.

Op het moment van goedkeuring door de FDA waren 1-jarige veiligheidsgegevens verzameld over meer dan 800 patiënten, en een subset van patiënten werd voortgezet op open-label onderhoudsbehandeling met esketamine spray / oraal antidepressivum gedurende maximaal 96 weken. Janssen en de FDA stelden een risico-evaluatie- en risicobeperkingsstrategie (REMS) programma op om ernstige bijwerkingen tot een minimum te beperken en de kans op medicijnverduistering te minimaliseren, alsook om een gemakkelijk toegankelijke database van alle behandelingen met Spravato te verstrekken.

Spravato wordt toegediend aan patiënten in REMS-gecertificeerde klinieken, en het geneesmiddel wordt verstrekt door REMS-gecertificeerde apotheken. Patiënten die Spravato krijgen, moeten gedurende 2 uur na de neusinfusie onder toezicht blijven in de kliniek van de zorgverlener. Dit maakt voortdurende controle van patiënten mogelijk gedurende de periode waarin belangrijke bijwerkingen (sedatie, dissociatie en verhoogde bloeddruk) het meest waarschijnlijk zijn. Het REMS-protocol vereist dat de patiënt zich onthoudt van autorijden of het uitvoeren van een complexe taak tot de volgende ochtend, na een nacht slapen. Meer informatie is beschikbaar op www.spravatohcp.com, en in de door de FDA goedgekeurde productbijsluiter voor Spravato.

Het werkingsmechanisme (MOA) verhaal

Ketamine, esketamine, en arketamine worden allemaal gecategoriseerd als NMDA glutamaat receptor antagonisten, en op het eerste gezicht is dit een nauwkeurige beschrijving. In de afgelopen 2 decennia heeft zich een indrukwekkende literatuur ontwikkeld, met inbegrip van in vitro studies, dierstudies, en studies bij de mens, met inbegrip van neuroimaging studies van proefpersonen die ketamine of placebo kregen. Hoewel ketamine 50% esketamine en 50% arketamine bevat, vertoont elk van deze 3 formuleringen unieke farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen, zij het met aanzienlijke overlapping. Zij mogen echter niet als onderling verwisselbaar worden beschouwd. Er is ten minste één secundaire metaboliet, hydroxy-nor-ketamine, waarvan antidepressieve activiteit bij muizen is aangetoond; dit lijkt verband te houden met het downstream effect van het verhogen van de van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF). Het meeste onderzoek naar het begrijpen van de MOA tot nu toe is gedaan op racemische ketamine, die kort zal worden besproken.

Een redelijke metafoor voor ons huidige begrip van de MOA van ketamine is die van de 6 geblinddoekte wetenschappers die allemaal zonder het te weten voor verschillende delen van het lichaam van een olifant worden geplaatst en worden gevraagd om het voorwerp voor hen te beschrijven. Zij beschrijven elk nauwkeurig hun verschillende waarnemingen – de rug, de poot, de staart, de slurf, het oor en de slagtand van de olifant – en wanneer zij in een kamer worden geplaatst om hun conclusies te bespreken, is elke wetenschapper verward en verbijsterd over de bevindingen van de anderen. Net als de olifant, blijft de MOA van ketamine ongrijpbaar voor ons, maar er bestaan belangrijke klinische gegevens die we ooit hopen te integreren in een alomvattend begrip.

Een lijst van vermoedelijke mechanismen die kunnen bijdragen aan het antidepressieve effect van ketamine volgt:

– Directe effecten op de NMDA glutamaat ionotrope receptor

– Effecten op de AMPA glutamaat ionotrope receptor

– Secundaire glutamaat synaptische vrijlating van interneuronen in diverse circuits

– Secundaire effecten op GABA interneuronen

– Activiteit van de secundaire metaboliet, hydroxy-nor-ketamine

– Remming van de fosforylering van het eukaryotische elongatiefactor 2 (eEF2) kinase

– Verhoogde expressie van BDNF

– Verhoogde expressie van tropomyosinereceptor kinase B (TrKB)

– Activatie van de mammalian target of rapamycin (mTOR) signaalroute

– Snelle afname van de omvang van de amygdala en nucleus accumbens

– Snelle toename van de omvang van de hippocampus en prefrontale cortex

Voor mij, het meest opwindende deel van het ketamine verhaal is een groeiende literatuur van neuroimaging studies die kijken naar structurele en functionele veranderingen in de hersenen (met name de hippocampus en prefrontale cortex) en verhoogde globale hersenconnectiviteit, die in menselijke studies worden waargenomen binnen uren en dagen na een enkele behandelingsdosis van ketamine. Als we het mozaïek van onderzoeksgegevens ontwarren, blijkt dat ketamine uiteindelijk de hersenconnectiviteit verbetert met een daarmee gepaard gaande snelle afname van depressieve symptomen, die het resultaat lijkt te zijn van een reeks stroomafwaartse cascades die culmineren in de activering van mTOR, dat een primaire rol speelt bij de synaptogenese. Opmerkelijk is dat de structuur van de hersenen binnen enkele uren na een enkele dosis ketamine opnieuw lijkt te worden bedraad – wikkel je hersenen daar omheen!

Ik zou nalatig zijn om een in 2018 gepubliceerde studie niet te vermelden die veronderstelde dat opioïde receptoren een primaire rol speelden in de antidepressieve werking van ketamine.3 Williams en collega’s keken naar voorbehandeling met naltrexon, gevolgd door de IV-toediening van ketamine. Hun studie had een klein aantal deelnemers. Van de 30 volwassenen die aanvankelijk waren ingeschreven in deze studie, voltooiden 12 het protocol om een tussentijdse analyse mogelijk te maken die vol beperkingen zat. Twee latere studies in 2019 toonden geen wisselwerking aan tussen de mu opioïde receptor en het snelwerkende antidepressieve effect van ketamine.4,5

Conclusie

De psychiatrie is dus eindelijk een nieuw paradigma binnengestapt in de behandeling van TRD, door het glutamaatsysteem aan boord te brengen om zich bij de modulatie van de monoaminesystemen aan te sluiten. Esketamine is de eerste in wat hopelijk een lange lijst van niet-monoamine gebaseerde behandelingen zal zijn om het leven en functioneren van de vele mensen die lijden aan TRD te helpen verbeteren.

Disclosures:

Dr Miller meldt dat hij lid is van de adviesraad van Janssen en van het sprekersbureau voor Spravato.

1. Berman RM, Cappiello A, Anand A, et al. Antidepressieve effecten van ketamine bij depressieve patiënten. Biol Psychiatry. 2000;47:351-354.

2. Wilkinson ST, Katz RB, Toprak M, et al. Acute en langere-termijn resultaten met ketamine als klinische behandeling in het Yale Psychiatrisch Ziekenhuis. J Clin Psychiatry. 2018;79:pii:17m11731.

3. Williams NR, Heifets BD, Blasey C, et al. Attenuation of antidepressant effects of ketamine by opioid receptor antagonism. Am J Psychiatry. 2018;175:1205-1215.

4. Yoon G, Petrakis IL, Krystal JH. Associatie van gecombineerde naltrexon en ketamine met depressieve symptomen in een case-serie van patiënten met depressie en een alcoholgebruiksstoornis. JAMA Psychiatry. 2019; 76:337-338.

5. Marton T, Barnes DE, Wallace A, et al. Gelijktijdig gebruik van buprenorfine, methadon, of naltrexon remt de antidepressieve activiteit van ketamine niet. Biol Psychiatry. March 26, 2019; Epub ahead of print. â