US Pharm. 2015;40(12):HS5-HS11.
ABSTRACT: 肝硬変は、薬剤の代謝やクリアランスを含む肝機能に影響を与える不均一な診断ですが、正確な影響はまだ不明です。 肝機能障害患者における鎮痛薬の使用については，医療従事者の間で誤解があり，診療のばらつきが大きい。 限られた安全性と有効性のデータに基づいて、アセトアミノフェンは、活発に飲酒していない肝疾患患者において望ましい鎮痛薬であり、最大2～3g/日まで投与することができる。 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、腎障害、体液貯留、出血リスクの増加という副作用があるため、使用を避けるべきである。 オピオイドは慎重に使用し、低用量の即時放出型製品から開始し、投与間隔を延長し、綿密な監視を行うべきである。 すべての鎮痛薬は、肝障害患者において安全かつ十分な鎮痛効果を得るために慎重に漸増されるべきである。 これは異質な診断であり、結節形成、臓器機能障害、合併症、および重大な罹患率と死亡率の程度は様々である。 肝硬変の原因には、アルコール乱用、B型およびC型肝炎、がん、非アルコール性脂肪性肝炎などがあります。1 「慢性肝疾患および肝硬変」を主な診断名として、2010年の入院患者数は101,000人以上、2013年には25～64歳の死亡原因の第1位、すべての年齢層の死亡原因の第12位、死亡者数は36,000人以上と報告されました2。

残念ながら、肝硬変関連の合併症を考慮しない国際疾病分類（ICD）コードの診断基準の制限により、これらの数字は過小評価されている可能性があります。 ある研究では、肝臓関連の死亡者数は、現在CDCが報告している数の2倍にも上る可能性があると指摘しています3

医療従事者は、多くの薬物の代謝と除去における肝臓の重要な役割についてよく理解しています。 肝硬変は肝門シャントの発生につながり、最終的に多くの経口薬で起こる初回通過代謝を減少させます。 また、アルブミン産生量の減少は、蛋白結合性の高い薬物の遊離薬物濃度の上昇をもたらすこともある。 一般に、肝機能障害が進行すると薬物の排泄が悪くなると考えられていますが、肝硬変を伴わない慢性肝炎や肝癌の患者では、薬物クリアランスにわずかな変化しかない場合があります4。肝硬変がどの程度薬物体質に影響するかは、まだ不明です

特定の薬剤には腎の用量調整パラメータがありますが、肝の用量調整は容易に利用できない場合があります。 多くの研究は、薬物動態と患者の鎮痛剤の血清レベルを評価しているが、これらは必ずしも患者の反応と相関しているわけではない。 他の研究では、主にC型肝炎に焦点が当てられているが、多くの患者は他の原因により二次的に肝機能障害や肝硬変を発症している。 Child-Pughスコアは、実際にはあまり計算されないが、投与量に影響を与えることが多い。しかし、臨床応用のための明確な指針がないため、結果としての推奨はまだ曖昧である可能性がある。 肝腎症候群などの肝疾患やその他の原因による腎機能障害を併発すると、患者の管理はさらに複雑になります4

Analgesic Use in Cirrhosis

疼痛管理は医療従事者にとってしばしば課題ですが、質の高い患者ケアを提供する上で非常に重要な要素であり、患者満足度の共通の要因となっています5。 6-8 痛みとオピオイドベースの疼痛レジメンは，肝疾患患者における医療利用の重要な予測因子であることが判明している8

あるレトロスペクティブレビューでは，肝移植前の患者（n = 108）の77％が身体的痛みを訴え，3分の1以上が複数の部位を示していることがわかった7． 約90％が薬物療法を受けたと報告したが、33％のみが緩和を実感していた。 短時間作用型のオピオイドが40%処方され、32%の患者が5種類以上の鎮痛剤を処方されたと報告されています。 著者らは、末期肝疾患（ESLD）患者の痛みは非常に一般的であり、機能性に影響を与え、多くの薬物療法が処方されているにもかかわらず、しばしば治療が不十分であると結論付けています7。

ポリファーマシーは疼痛管理への一般的なアプローチとして示唆され、おそらく慎重な処方者が少ない薬剤を慎重に漸増・最適化するのではなく、複数の薬剤を非常に低い用量で使用していることに起因している。7 ポリファーマシーはコストを増加させ、薬剤の効果の理解を複雑にし、治療の重複を生み出し、薬剤間相互作用や副作用の固有のリスクを増大させる。 肝硬変における疼痛管理は、肝病態生理の変化を考慮し、十分な鎮痛と重大な潜在的副作用の回避との間で絶妙なバランスを保つ、複雑な薬物療法の領域です7

Acetaminophen

過剰摂取による肝毒性のリスクがよく知られているため、肝機能障害の患者ではアセトアミノフェンは避けるべきという考えが一般的になっています。 このリスクは、他の代謝経路の飽和およびグルタチオン（GSH）貯蔵量の枯渇に直接関連している5。アセトアミノフェンの約5％は、CYP450酵素（主に2E1、ならびに1A3および3A4）により、反応性代謝物N-アセチル-p-ベンゾキノンイミン（NAPQI）へ代謝される。 NAPQIはGSHの存在下で抱合され、腎臓から排泄される。 GSHがない場合、NAPQIは蓄積し、肝細胞の壊死とアポトーシスを引き起こします。

アルコール依存症患者は、慢性的なアルコール摂取によりCYP2E1誘導が起こり、栄養不良によりGSHレベルが低下していることが考えられます。 このような生理学的変化によって、これらの患者はアセトアミノフェン誘発性肝障害のリスクが高くなる可能性がある。 その結果、すべての肝硬変患者はGSHレベルが低下し、アセトアミノフェンによる肝毒性のリスクが高まるという懸念が存在する。 肝硬変患者では半減期が長いことが報告されているが、アセトアミノフェンの安全性を評価するための前向きな長期試験はない。 いくつかの研究では、適切な投与量では肝障害はまれであり、アセトアミノフェンは安定した慢性肝疾患において4g/日まで耐容性があり、CYP活性の増加やGSH貯蔵量の危機的な枯渇を示す証拠はないことを示唆している5、9、10

専門家の見解に基づいて、アルコールを活発に飲んでいない肝硬変患者では短期および長期使用において1日当たり2～3gのアセトアミノフェンの総量が推奨されています4、5

。 通説に反して、アセトアミノフェンは1日の総投与量の範囲内であれば、肝機能障害において好ましい薬剤と考えられるが、アルコールを積極的に飲む患者には避けるべきである。4,11,12 重度の肝障害および重度の活動性肝疾患ではアセトアミノフェンの静注は禁忌である13。

非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）

肝硬変患者では、CYP代謝とタンパク質結合が著しいため、NSAIDsによる代謝と生物学的利用能の変化が予想される。5 しかし、肝硬変患者の懸念は主にNSAIDの生理的作用に関連するものだ。 NSAIDsは、プロスタグランジン合成を阻害し、腎血流および糸球体濾過量（GFR）の低下、腎ナトリウムおよび水分の排泄障害を引き起こし、腹水の悪化および肝腎症候群のリスクを高めることが知られています4,5。 血小板減少症、凝固因子の合成低下、門脈圧亢進症に伴う食道静脈瘤などにより、肝硬変患者は出血のリスクが高く、生命を脅かす可能性があります4。 これらの理由から、肝硬変ではNSAIDsの使用を避けるべきです。

オピオイド

オピオイドは、鎮痛、特に中等度および重度の疼痛、またはアセトアミノフェンとNSAIDsで緩和できない疼痛に対して最も一般的な薬物クラスです。 オピオイドは肝硬変の重大な合併症（脳症の促進など）を引き起こす可能性があり、その使用には注意が必要である。5 オピオイドの作用はナロキソンで回復することができるが、未治療または治療不足の痛みの合併症は重大であることを念頭に置いておくことが妥当である14。

酸化は、モルヒネを除くオピオイドの主要な代謝経路（多くはCYP酵素経由）であり、肝機能障害により影響を受けると考えられている。4,15 肝疾患では酸化が低下し、初回通過代謝の低下により、薬物クリアランスの低下および／または経口バイオアベイラビリティの上昇につながる。 これらのことを考慮すると、ある種のオピオイドは安全かつ有効であり、中等度から重度の疼痛管理においては、減量と投与間隔の延長によりNSAIDsよりも好ましいと考えられています。 しかし、推奨が曖昧なため、その判断は実務家の臨床判断に委ねられることが多い15。長時間作用型薬剤は、短時間作用型薬剤の安全かつ有効な投与が決定されてから検討することができる5

Tramadol: 4 肝硬変患者では、生体内変換の低下により鎮痛効果が低下すると予想されているが、臨床試験ではそのようなことは見られていない。16 ある研究では、肝悪性腫瘍患者20名で健康対照者10名と比較して、ピーク濃度（Cmax）とピーク時間（Tmax）に有意差があり、クリアランスが半減し、消失半減期が最大3倍までコントロールできることが指摘された。著者らは、tramadol 50 mg 12時間毎は安全かつ有効と考えて投与間隔の延長を薦めているが、その効果は不明である。 また、肝機能障害では25mgを8時間おきに投与することを推奨している。5 レキシコンプなどの医薬品情報サイトでは、肝硬変患者には50mgを12時間おきに投与することを推奨し、重度の（Child-PughクラスC）肝機能障害のある患者では徐放剤を使用すべきでないとしている17。

トラマドールは、セロトニンの再取り込みを部分的に阻害し、末梢性疼痛経路に作用することから、難治性疼痛に有効であると考えられる。5 発作歴のある患者や他のセロトニン作動性薬剤との併用では、それぞれ発作閾値を下げる作用とセロトニン症候群を発症する恐れがあるので注意が必要である。 また、腎機能に応じてトラマドールの投与量や頻度を減らす必要があります17

ヒドロコドン、オキシコドン。 ヒドロコドンとオキシコドンは、より強力な代謝物であるヒドロモルフォンおよびオキシモルフォンへの代謝をCYP2D6および3A4に依存する。5 肝機能障害患者では、活性代謝物への変換が減少するため、これらの薬剤の鎮痛作用が弱くなることがあり、一方で、クリアランスの減少と半減期の延長により好ましくない効果がより生じることがある。4、5 低用量の治療開始と間隔延長、投与間の時間を十分にとり蓄積しないようにして患者の反応に合わせて滴定することが推奨される。 アセトアミノフェン配合製品（例：バイコディン、パーコセット）には注意が必要で、1日のアセトアミノフェン総量が、すべての情報源から推奨される2～3g/日の制限内であるようにします5

Morphine: モルヒネは肝臓でモルヒネ-6-グルクロニド（活性代謝物）およびモルヒネ-3-グルクロニド（神経毒性を有する不活性代謝物）に代謝され、その後腎臓から排出される。 肝硬変患者では初回通過代謝が低下するため、モルヒネの生物学的利用能が高くなり、経口投与量を減らすことが推奨される。4,5,15 研究により、肝硬変患者におけるモルヒネのクリアランスの低下と半減期の延長が常に示されている。 5 モルヒネは、その代謝物の著しい蓄積と神経毒性のリスクのために、肝腎症候群を含む腎障害では避けるべきです。 いくつかの研究では、肝機能障害および高肝抽出における初回通過代謝の低下により、中等度肝疾患患者におけるヒドロモルフォン単回即時放出投与後のCmaxが最大4倍まで増加したと報告している。4より少ない用量で開始し、同様の投与間隔を維持することが推奨されている4、5重度の肝疾患患者では、ヒドロモルフォンに関する薬物動態の研究はなされていない。 ヒドロモルフォンのクリアランスは、特に腎機能障害によって比較的影響を受けないようである。 しかし、神経興奮性代謝物であるヒドロモルフォン-3-グルクロニドの蓄積のリスクが観察されるため、ヒドロモルフォンを肝腎症候群で使用しないことが示唆されている4

Fentanyl: フェンタニルはタンパク質との結合が強いが、肝硬変の影響を受けないと考えられている。4,5,15 フェンタニルは毒性代謝物を持たないため、肝硬変患者においてより耐性があると思われる。 急性痛、外来管理、経口投与の必要性）15

経皮フェンタニルパッチの使用は、一部の著者によって難治性疼痛に対する第一選択として推奨されているが、肝硬変患者がパッチ使用時にCmax濃度と曲線下面積（AUC）がそれぞれ35%と73%上昇することが判明しているため議論の余地がある4,5,18。 フェンタニル貼付剤の使用は、短時間作用型オピオイドの漸増によりオピオイドの必要量が決定された後に検討されるべきであることを覚えておくことが重要です15。軽・中度の肝障害では通常量の50％で開始し、重度の肝障害では使用しないことが推奨されています18。 フェンタニルは腎機能障害では良い選択肢と考えられ、肝腎症候群では腎機能障害の影響が少ないオピオイドの一つであるため、静脈内投与が考慮されるかもしれない。4,5

Meperidine: 現在、メペリジンは、その代謝物であるノルメペリジンの蓄積による発作のリスクから、鎮痛に使用されることはほとんどありません。 これらの患者では、CYP活性の低下によりノルメペリジン濃度は低下するが、タンパク質結合の低下とクリアランスの遅延に関連してバイオアベイラビリティが増加し、代謝物は依然として蓄積する可能性がある4、5、15。 健康な患者では、コデインの鎮痛効果はCYP2D6の表現型の違いにより様々であり、モルヒネへの変換に影響を与える。 肝機能障害患者では、CYP活性の低下によりコデインの血清レベルがより変動し、鎮痛効果の減弱を引き起こす可能性がある。肝硬変患者における一般的な研究が不足しているため、コデインは推奨されない。 オピオイド依存の管理には、メタドンがよく使用される。 この薬物は、バイオアベイラビリティ、タンパク質結合、長い半減期における著しい個人間変動という多くの課題を有している。15 重度の肝機能障害では、反復投与により蓄積されることがあり、急性アルコール摂取により血漿濃度が上昇することがある。 肝疾患患者における鎮痛のためのメタドンの使用は研究されていないため、これらの患者におけるこの使用は推奨されない。4 しかし、ヘロイン乱用のようなオピオイド依存に対する監視付きメタドン維持プログラムの利点は、潜在的リスクよりも大きいかもしれない5

Buprenorphine: ブプレノルフィン：ミューオピオイド部分作動薬であるブプレノルフィンの経口投与では、広範な初回通過代謝が起こり、鎮痛効果は乏しいが、舌下投与では約50％から55％がCYP3A4による不活性化を回避できる。残念ながら、用量調整が必要か、肝機能障害において薬物動態が変化しないかを判断する研究は現在、行われていない。 既存の肝機能障害を持つ患者におけるブプレノルフィン使用で肝炎が報告されています。 以上のことから、ブプレノルフィンは肝疾患を有する患者には慎重に使用する必要がある。

その他

リドカイン。 局所リドカインパッチの使用は、局所的な疼痛コントロールのためによく考慮される。 経口リドカインは初回通過代謝により肝抽出量が多いと考えられているが、肝硬変患者の疼痛管理に対するリドカインパッチの薬物動態または使用について論じた文献は見当たらない19。 肝機能障害における痛みは、びまん性で腹水を伴うことがあり、局所リドカインパッチの適応を限定しています。7 エビデンスの欠如と毒性の可能性から、リドカインは肝機能障害患者では慎重に、局所痛にのみ使用されるべきです。 5 TCAは、初回通過代謝と腎排泄を受ける。 これらの薬剤は抗コリン作用でよく知られており、肝硬変の患者はより影響を受けやすいと考えられる。 便秘は重大な懸念事項であり、これらの患者では肝性脳症を促進する可能性がある。 これらの薬剤は慎重に、必要な場合にのみ使用されるべきである。 使用する場合は、効力が低く、鎮静、頻脈、起立性低血圧が少ないノルトリプチリンとデシプラミンが好ましいと思われる。 肝疾患では低用量から開始し、患者の反応に基づいてゆっくりと漸増することが推奨される4

抗けいれん薬。 抗けいれん薬：抗けいれん薬は神経障害性疼痛の管理にも役割を果たすが（神経伝達物質の調節を介して）、これらの薬は一般的に肝臓で代謝され腎臓から排泄される5。肝硬変患者では、低用量と長期の間隔が必要となる場合がある。 カルバマゼピンは肝毒性を伴うので、肝機能障害のある患者には使用を避けるべきである。 ガバペンチンは肝代謝やタンパク結合がないため好ましい薬剤であるが、腎機能に応じて調節する必要がある4

まとめと提言

すべての患者について、疼痛管理は、疼痛緩和と副作用を綿密にモニタリングしながら、利益対リスクに基づいて個別に行わなければならない。 疼痛管理は，安全かつ効果的に最良の結果を得てQOLを最適化するために，薬理学的，行動学的，心理学的，身体的介入を含む集学的アプローチで行うべきである。 5 肝硬変を含む肝疾患の既往のある患者では、薬物による肝障害の可能性が高くなることを常に念頭に置かなければならない。様々な鎮痛薬の薬物動態と副作用のプロファイルを考慮し、肝硬変患者の安全かつ適切な疼痛管理を行うために、医師は表1に要約した勧告を検討するべきである。