治療

DKAおよびHHSの治療を成功させるには、脱水、高血糖、電解質不均衡の是正、併存する促進因子の特定、そして何よりも頻回の患者モニタリングが必要である。 DKAとHHSの患者管理のプロトコルは図2.

Fluid Therapy

Initial fluid therapy is directed to expansion of the intravascular, interstitial and intracellular volume, all which is reduced in hyperglycemic crises and restoration of renal perfusion.高血糖危機では低下した体液量を回復させるために、血管内、間質、細胞内の体液量を増やす。 心不全がなければ、等張食塩水（0.9％NaCl）を最初の1時間に15～20ml-kg体重-1h-1または1～1.5lの速度で注入する。 その後の水分補給の選択は、血行動態、水分補給の状態、血清電解質レベル、および尿量に依存する。 一般に、補正血清ナトリウムが正常または高値の場合は0.45％NaClを250-500ml/hで注入するのが適切であり、補正血清ナトリウムが低値の場合は0.9％NaClを同様の速度で注入するのが適切である（図2）。 輸液がうまくいくかどうかは、血行動態のモニタリング（血圧の改善）、輸液量の測定、検査値、臨床検査によって判断する。 腎機能または心機能が低下している患者の場合、血清浸透圧のモニタリング、心臓、腎臓、および精神状態の頻繁な評価を、体液再活性化中に行い、異所性の体液過剰を回避する必要がある。 積極的な水分補給とその後の高浸透圧状態の是正により、低用量インスリン療法への反応がより強固になることが示されている

DKAの治療中、高血糖はケトアシドーシスより早く是正される。 血糖値が<250mg/dlに、ケトアシドーシス（pH >7.30; 重炭酸>18mmol/l）が改善するまでの平均治療時間は、それぞれ6時間と12時間である。 血糖値が～200mg/dlになったら、補充液に5％ブドウ糖を加え、ケトン血症がコントロールされるまでインスリン投与を継続すると同時に、低血糖を避ける必要がある。 DKA患者を対象とした無作為化比較試験により、インスリン療法は投与経路に関係なく有効であることが示されている。 半減期が短く漸増が容易なレギュラーインスリンの持続点滴投与と、レギュラーインスリンの皮下注射の作用発現の遅延と半減期の延長が好ましい。

多くのプロスペクティブ・ランダマイズスタディにより、低用量のレギュラーインスリンを点滴で使用すればDKA患者の回復がうまくいくことが証明された。 最近まで、治療アルゴリズムでは、初回に通常のインスリン（0.1単位/kg）を静脈内投与し、その後0.1単位-kg-1 -h-1のインスリンを点滴することが推奨されていました（図2）。 最近のプロスペクティブ・ランダマイズスタディでは、0.14 units/kg body wt（体重 70kg の場合 10 units/h 相当）のインスリンを毎時注入すれば、ボーラス投与は不要であると報告されている。 しかし、最初のボーラス投与がない場合、<0.1単位-kg-1 – h-1の投与ではインスリン濃度が低くなり、インスリンを補充しなければ肝ケトン体産生を抑制するには十分ではないかもしれない。

低用量のインスリン注入プロトコルは50～75mg – dl-1 – h-1の速度で血糖濃度を低下させる。 最初の1時間で血漿グルコースが初期値から50～75mg減少しない場合、安定したグルコース減少が得られるまで1時間ごとにインスリン注入量を増やす必要がある（図2）。 血糖値がDKAで200mg/dl、HHSで300mg/dlに達した時点で、インスリン注入速度を0.02-0.05 units – kg-1 – h-1に下げることが可能であり、その時点でブドウ糖を点滴に加えることができる（Fig. 2）。 その後、DKAでは150～200mg/dl、HHSでは250～300mg/dlの血糖値を維持できるように、インスリン投与速度やブドウ糖の濃度を調整し、症状が落ち着くまで続ける必要があります。

DKAの治療において、皮下速効型インスリンアナログ（リスプロ・アスパルト）による治療は、通常のインスリン静脈内投与に代わる有効な方法として示されています。 集中治療室（ICU）以外の環境で、軽度および中等度のDKA患者に対して、1時間または2時間ごとに速効型インスリンアナログを皮下投与する治療は、ICUでの通常のインスリン静脈内投与と同様に安全かつ有効であることが示されました。 血糖値の低下率およびケトアシドーシスが改善するまでの平均治療期間は，インスリンアナログ製剤を1～2時間ごとに皮下投与した場合と通常のインスリン製剤を静脈内投与した場合とで同程度であった。 しかし、これらの研究が研究の場以外で確認されるまでは、重症DKA、低血圧、アナザルカ、または関連する重症重症患者をICUで通常のインスリンを静脈内投与して管理する必要があります。

カリウム

全身カリウム減少にもかかわらず、軽度から中等度の高カリウム血症は高血糖危機の患者にはよく見られることである。 インスリン療法、アシドーシスの是正、および体積膨張により、血清カリウム濃度は低下する。 低カリウム血症を予防するために、血清レベルが特定の検査室の正常上限値（5.0～5.2mEq/l）を下回ったらカリウムの補充を開始する。 治療目標は、血清カリウム濃度を4～5mEq/lの正常範囲に維持することである。 一般に、血清カリウム濃度を正常範囲内に維持するには、輸液1リットル当たり20～30mEqのカリウムを投与すれば十分である。 まれに、DKA患者は著しい低カリウム血症を呈することがある。 このような場合には、生命を脅かす不整脈や呼吸筋の衰えを避けるため、輸液療法とともにカリウムの補充を開始し、カリウム濃度が>3.3mEq/lに回復するまでインスリン治療を延期する必要がある。

Bicarbonate Therapy

DKAにおける重炭酸塩の使用については、多くの専門家が、治療中にケトン体が減少すれば、重酸症患者を除いて重炭酸塩は十分であると考えているため、議論の余地がある。 重度の代謝性アシドーシスは、心筋収縮力の低下、脳血管拡張、昏睡、およびいくつかの消化器系合併症を引き起こす可能性がある。 21人の患者を対象としたプロスペクティブ・ランダマイズ研究では、入院時の動脈pHが6.9～7.1のDKA患者において、重炭酸塩療法による病的状態または死亡率における有益または有害な変化のいずれも示さなかった。 糖尿病性ケトアシドーシス患者434人（重炭酸塩治療を受けた患者217人、アルカリ治療を受けない患者178人）を対象とした9件の小規模試験では、DKAに対する重炭酸塩治療は、心臓や神経機能の改善、高血糖やケトアシドーシスの回復率に有利ではないという考え方が支持されています。 さらに、低カリウム血症のリスク増加、組織の酸素摂取量の減少、脳浮腫、逆説的な中枢神経系アシドーシスの発症など、重炭酸塩療法のいくつかの有害作用が報告されている

pH値<6.9のDKAにおける重炭酸塩使用に関する前向き無作為化試験は報告されていない。 重度のアシドーシスは血管に多くの悪影響を及ぼす可能性があるため、pH<6.9の成人患者には、20mEq KCIを含む滅菌水400ml（等張液）に100mmol重炭酸ナトリウム（2アンプル）を、静脈pHが>7.0になるまで200ml/時の速度で2時間投与すべきだと勧告されている。 これを注入してもpHが<7.0の場合は、pHが>7.0になるまで2時間ごとに注入を繰り返すことを推奨する（図2）

リン酸

DKAにおける全身のリン酸欠損は平均1.0mmol/kg体重にもかかわらず、血清リン酸はしばしば正常か増加することが知られています。 リン酸塩濃度はインスリン治療により低下する。 プロスペクティブ・ランダマイズスタディーでは、DKAの臨床転帰に対するリン酸塩補給の有益な効果は示されておらず、過剰なリン酸塩療法は重度の低カルシウム血症を引き起こす可能性がある。 しかし、低リン酸血症による心筋・骨格筋の衰弱や呼吸抑制の可能性を避けるため、心機能障害、貧血、呼吸抑制のある患者や血清リン酸濃度<1.0mg/dlの患者では、時には慎重なリン酸塩補充が必要であろう。 必要な場合には、20～30mEq/lのリン酸カリウムを補充液に加えることができる。 重度の低リン酸血症を治療するために一般に安全とみなされるリン酸塩補給の最大速度は、4.5mmol/h（K2 PO4 1.5 ml/h）である。 HHSの治療におけるリン酸塩の使用に関する研究はない。

皮下インスリンへの移行

DKAおよびHHSの患者は、高血糖危機が解決するまで持続静脈内インスリンで治療する必要がある。 ケトアシドーシス解消の基準は、血糖値<200mg/dlと、血清重炭酸濃度≧15mEq/l、静脈pH>7.3、計算アニオンギャップ≦12mEq/lのうち2つを満たすことである。 HHSの解消は、正常な浸透圧と正常な精神状態の回復に関連している。 このような状態になったら、皮下インスリン療法を開始することができる。 皮下インスリン療法への移行期間中の高血糖やケトアシドーシスの再発を防ぐために、インスリン静注の中止と皮下インスリン投与の間に1～2時間のオーバーラップを設けることが重要である。 絶食・無食を続ける場合は、インスリンの点滴と水分補給を継続することが望ましい。 糖尿病が判明している患者には、グルコースを適切にコントロールしている限り、DKA発症前に投与していた用量のインスリンを投与することができる。 インスリン未使用の患者には、0.5-0.8単位-kg-1-日の用量で多剤併用インスリンレジメンを開始する必要がある。 ヒトインスリン（NPHおよびレギュラー）は通常1日2〜3回に分けて投与されます。 最近では、1型糖尿病患者において、より生理的なインスリン療法として、基礎インスリン（グラルギン、デテミル）と速効型インスリンアナログ（リスプロ、アスパルト、グルリシン）による基礎-ボーラス療法が提案されています。 プロスペクティブ・ランダム化試験において，DKA 解消後，グラルギン 1 日 1 回，グルリシン食前を含む基礎ボーラス療法と NPH＋通常インスリン 1 日 2 回の分割混合療法が比較検討された． グラルギンおよびグルリシンの皮下投与に移行すると、NPHおよび通常のインスリンと比較して同等の血糖コントロールが得られたが、ベーサルボーラスによる治療では、低血糖イベントの発生率（15％）がNPHおよび通常のインスリンによる治療での発生率（41％）より低くなっていた。

合併症

低血糖と低カリウム血症は、それぞれインスリンと重炭酸塩によるDKAの過剰な治療でよく見られる合併症であるが、低用量インスリン療法ではこれらの合併症はあまり起きていない。 治療中に低血糖を起こしたDKA患者の多くは、発汗、神経質、疲労、空腹感、頻脈などのアドレナリン系症状を示さないため、低血糖を認識するには頻繁な血糖測定（1～2時間ごと）が必須である。 DKAの回復期にみられる高クロル血症性非アニオンギャップアシドーシスは、臨床的な影響はほとんどなく、自己限定的である。 これは、DKAの進展過程で重炭酸に代謝されるケトアニオンが失われることや、治療中に塩化物を含む液体を過剰に注入することが原因と考えられる。

脳浮腫は、小児のDKAエピソードの約0.3～1.0％で発生するが、成人患者のDKA治療中には極めてまれである。 脳浮腫は20～40％の死亡率に関連し、小児の全DKA死亡の57～87％を占めている。 脳浮腫の症状や徴候は様々で、頭痛の出現、意識レベルの漸減、痙攣、括約筋の失禁、瞳孔の変化、乳頭浮腫、徐脈、血圧上昇、呼吸停止などがある。 その機序としては、脳虚血・低酸素の関与、種々の炎症メディエーターの生成、脳血流量の増加、細胞膜イオン輸送の破綻、細胞外液・細胞内液の急激な移動による浸透圧の変化などが提唱されている。 予防としては、過度の水分補給を避け、血漿浸透圧を急速に低下させること、血清グルコースを徐々に低下させること、血清浸透圧が正常化し精神状態が改善するまで血清グルコースを250-300mg/dlの間で維持することが考えられる。 脳浮腫の治療にはマニトール輸液と人工呼吸が提案されている＜2494＞。